Молекулярно-биологические особенности инфекции ВПЧ 16 типа и риск развития цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки

Цель исследования. Изучить взаимосвязь между наличием мутаций в длинном контролирующем регионе (LCR), генах Е6 и Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ)16 типа и вероятностью обнаружения тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) и рака шейки матки (РШМ), а также оценить распространенность вариантов ВПЧ 16 типа в Москве и Московской области.
Материал и методы. В исследование вошли 63 образца соскоба эпителия цервикального канала, с подтвержденным наличием ВПЧ 16 типа и известным цитологическим и гистологическим диагнозом.
Результаты. 62 из 63 образцов принадлежали к линии А, только один образец – к линии D. Обнаружено 6 замен относительно референсной последовательности, из них 4 – в регионе LCR (G7193T, A7316C, T7496C, C24G), 2 – в гене E6 (T109C, T350G). Замена C24G статистически достоверно чаще встречалась в образцах с диагнозом CIN2-3 и РШМ (OR=2,41, р=0,02).
Заключение. Впервые получены данные по распространенности линий ВПЧ 16 типа на территории Российской Федерации на примере Москвы и Московской области. Популяция ВПЧ 16 типа достаточно моногенна и представлена европейской линией. Выявлено 6 замен в исследованном фрагменте, и одна (C24G) статистически значимо чаще встречалась в образцах с диагнозом CIN2+. Обнаружена тенденция к увеличению частоты замен A7316C, T109C и T350G среди образцов с CIN2-3.

Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), является обязательным фактором, определяющим риск развития облигатного предрака – тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN2-3) и рака шейки матки (РШМ). ВПЧ обнаруживается практически во всех случаях онкологической патологии шейки матки [1, 2]. Однако, менее 10% женщин, инфицированных ВПЧ, имеют персистенцию вируса, из которых только 2–3% в дальнейшем обнаруживают клинические проявления [3]. Для выявления женщин с повышенным риском развития цервикальной патологии необходим поиск дополнительных факторов прогрессии CIN. В качестве таких показателей, свидетельствующих о прогрессии, рассматриваются изменения в уровне экспрессии микро-РНК [4] и мРНК некоторых генов – потенциальных онкомаркеров [5], а также определение наиболее агрессивных вариантов ВПЧ. При таком подходе пациенткам, инфицированным этими вариантами, будет показано более частое наблюдение до развития CIN, а при CIN1 у женщин старше 35 лет – эксцизионное или деструктивное лечение без периода наблюдения в течение 18–24 месяцев, которое может быть предложено пациенткам с другими, менее агрессивными вариантами ВПЧ.

Все типы ВПЧ, ассоциированные с развитием облигатного предрака (CIN2-3) и РШМ, формируют единый род альфа папилломавирусов, внутри которого выделяют видовые группы α5, α6, α7, α9, различающиеся по распространенности среди популяции, риску персистенции и развития тяжелых CIN (патогенности). В последнее время все больше внимания уделяется исследованию последовательностей длинного контролирующего региона и генов Е6/Е7 ВПЧ, поскольку именно эти участки отвечают за регуляцию жизненного цикла вируса и определяют его онкогенный потенциал [6, 7]. Другими словами, изменчивость генома ВПЧ в этих регионах влияет на способность данного варианта вируса к персистенции, а также его трансформирующую способность. Подобные исследования, в свою очередь, способствуют раскрытию особенностей взаимодействия хозяина и вируса и механизма ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза.

ВПЧ 16 типа значительно чаще обнаруживается в образцах с онкологической патологией, по сравнению с другими типами. Исследования, направленные на выявление генетического разнообразия внутри типа позволили выделить несколько линий: А (ранее называемую европейско-азиатской, включающую варианты A1, A2, A3 (европейские, EUR), и A4 (азиатский); линия В (африканская), линия С (Африканская 2) и D – североамериканская, включающую варианты D1, D2, D3 [8]. Исследования, направленные на выявление связи между вариантом ВПЧ 16 типа и риском развития злокачественного процесса, показали, в частности, что неевропейские линии значительно чаще встречаются в цервикальных образцах с диагнозом CIN2-3, чем европейские варианты [9, 10]. Изучение вариантов ВПЧ в Российской Федерации позволит выявить распространенность тех или иных мутаций по регионам, что важно для оценки и сравнения канцерогенного потенциала генотипов ВПЧ в стандартизированной форме, а также может иметь значение при разработке алгоритма обследования и наблюдения пациенток с сомнительными результатами цитологии.

Целью исследования явилось изучение распространенности генетических вариантов ВПЧ 16 типа на территории Российской Федерации, а также оценка взаимосвязи между вариантом В...

Дмитрюкова М.Ю., Короленкова Л.И., Романюк Т.Н., Лешкина Г.В., Шипулина О.Ю., Шипулин Г.А.