Молекулярно-биологические особенности инфекции ВПЧ 16 типа и риск развития цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.113-119

01.03.2019
17

1 ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва; 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Цель исследования. Изучить взаимосвязь между наличием мутаций в длинном контролирующем регионе (LCR), генах Е6 и Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ)16 типа и вероятностью обнаружения тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) и рака шейки матки (РШМ), а также оценить распространенность вариантов ВПЧ 16 типа в Москве и Московской области.
Материал и методы. В исследование вошли 63 образца соскоба эпителия цервикального канала, с подтвержденным наличием ВПЧ 16 типа и известным цитологическим и гистологическим диагнозом.
Результаты. 62 из 63 образцов принадлежали к линии А, только один образец – к линии D. Обнаружено 6 замен относительно референсной последовательности, из них 4 – в регионе LCR (G7193T, A7316C, T7496C, C24G), 2 – в гене E6 (T109C, T350G). Замена C24G статистически достоверно чаще встречалась в образцах с диагнозом CIN2-3 и РШМ (OR=2,41, р=0,02).
Заключение. Впервые получены данные по распространенности линий ВПЧ 16 типа на территории Российской Федерации на примере Москвы и Московской области. Популяция ВПЧ 16 типа достаточно моногенна и представлена европейской линией. Выявлено 6 замен в исследованном фрагменте, и одна (C24G) статистически значимо чаще встречалась в образцах с диагнозом CIN2+. Обнаружена тенденция к увеличению частоты замен A7316C, T109C и T350G среди образцов с CIN2-3.

Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), является обязательным фактором, определяющим риск развития облигатного предрака – тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN2-3) и рака шейки матки (РШМ). ВПЧ обнаруживается практически во всех случаях онкологической патологии шейки матки [1, 2]. Однако, менее 10% женщин, инфицированных ВПЧ, имеют персистенцию вируса, из которых только 2–3% в дальнейшем обнаруживают клинические проявления [3]. Для выявления женщин с повышенным риском развития цервикальной патологии необходим поиск дополнительных факторов прогрессии CIN. В качестве таких показателей, свидетельствующих о прогрессии, рассматриваются изменения в уровне экспрессии микро-РНК [4] и мРНК некоторых генов – потенциальных онкомаркеров [5], а также определение наиболее агрессивных вариантов ВПЧ. При таком подходе пациенткам, инфицированным этими вариантами, будет показано более частое наблюдение до развития CIN, а при CIN1 у женщин старше 35 лет – эксцизионное или деструктивное лечение без периода наблюдения в течение 18–24 месяцев, которое может быть предложено пациенткам с другими, менее агрессивными вариантами ВПЧ.

Все типы ВПЧ, ассоциированные с развитием облигатного предрака (CIN2-3) и РШМ, формируют единый род альфа папилломавирусов, внутри которого выделяют видовые группы α5, α6, α7, α9, различающиеся по распространенности среди популяции, риску персистенции и развития тяжелых CIN (патогенности). В последнее время все больше внимания уделяется исследованию последовательностей длинного контролирующего региона и генов Е6/Е7 ВПЧ, поскольку именно эти участки отвечают за регуляцию жизненного цикла вируса и определяют его онкогенный потенциал [6, 7]. Другими словами, изменчивость генома ВПЧ в этих регионах влияет на способность данного варианта вируса к персистенции, а также его трансформирующую способность. Подобные исследования, в свою очередь, способствуют раскрытию особенностей взаимодействия хозяина и вируса и механизма ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза.

ВПЧ 16 типа значительно чаще обнаруживается в образцах с онкологической патологией, по сравнению с другими типами. Исследования, направленные на выявление генетического разнообразия внутри типа позволили выделить несколько линий: А (ранее называемую европейско-азиатской, включающую варианты A1, A2, A3 (европейские, EUR), и A4 (азиатский); линия В (африканская), линия С (Африканская 2) и D – североамериканская, включающую варианты D1, D2, D3 [8]. Исследования, направленные на выявление связи между вариантом ВПЧ 16 типа и риском развития злокачественного процесса, показали, в частности, что неевропейские линии значительно чаще встречаются в цервикальных образцах с диагнозом CIN2-3, чем европейские варианты [9, 10]. Изучение вариантов ВПЧ в Российской Федерации позволит выявить распространенность тех или иных мутаций по регионам, что важно для оценки и сравнения канцерогенного потенциала генотипов ВПЧ в стандартизированной форме, а также может иметь значение при разработке алгоритма обследования и наблюдения пациенток с сомнительными результатами цитологии.

Целью исследования явилось изучение распространенности генетических вариантов ВПЧ 16 типа на территории Российской Федерации, а также оценка взаимосвязи между вариантом В...

Список литературы

  1. Роговская С.И., Михеева И.В., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н., Подзолкова Н.М., Радзинский В.Е., Шипулин Г.А. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012; 1: 25-33.
  2. Минкина Г.Н., Савичева А.М., Холл К., де Соза С.К., Шипицына Е.В., Колимиец Л.А. Распространенность различных типов вируса папилломы человека у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией тяжелой степени. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(3): 32-7.
  3. Gravitt P. The known unknowns of HPV natural history J. Clin. Invest. 2011; 121(12): 4593-9. doi: 10.1172/JCI57149.
  4. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Мзарелуа Г.М., Фазуллин Л.З., Трофимов Д.Ю. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки - новое в диагностике. Акушерство и гинекология. 2015; 9: 20-6.
  5. Бурменская О.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Мзарелуа Г.М., Бестаева Н.В., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Прогнозирование риска развития и прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2016; 2: 92-8.
  6. Cornet I., Gheit T., Franceschi S., Vignat J., Burk R.D., Sylla B.S. et al. Human papillomavirus type 16 genetic variants: phylogeny and classification based on E6 and LCR. J. Virol. 2012; 86(12): 6855-61. doi: 10.1128/JVI.00483-12.
  7. Cornet I., Gheit T., Iannacone M.R., Vignat J., Burk R.D., Sylla B.S. et al. HPV16 genetic variation and the development of cervical cancer worldwide. Br. J. Cancer. 2013; 108(1): 240-4. doi: 10.1038/bjc.2012.508.
  8. Bernard H.U. Taxonomy and phylogeny of papillomaviruses: An overview and recent developments. Infect. Genet. Evol. 2013; 18: 357-61.doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.011.
  9. Chang Y.J., Chen H.C., Pan M.H., Lee B.H., You S.L., Lin C.Y. et al. Intratypic variants of human papillomavirus type 16 and risk of cervical neoplasia in Taiwan. J. Med. Virol. 2013; 85(9): 1567-76. doi: 10.1002/jmv.23651.
  10. Sun Z., Lu Z., Liu J., Wang G., Zhou W., Yang L. et al. Genetic variations of E6 and long control region of human papillomavirus type 16 from patients with cervical lesion in Liaoning, China. BMC Cancer. 2013; 13: 459. doi: 10.1186/1471-2407-13-459.
  11. Hall T.A. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT. Nucl. Acids Symp. Ser. 1999; 41: 95-8.
  12. Tamura K., Stecher G., Peterson D., Filipski A., Kumar S. MEGA6: molecular evolutionary genetics analysis version 6.0. Mol. Biol. Evol. 2013; 30(12): 2725-9. doi: 10.1093/molbev/mst197.
  13. Mirabello L., Yeager M., Cullen M., Boland J.F., Chen Z., Wentzensen N. et al. HPV16 sublineage associations with histology-specific cancer risk using HPV whole-genome sequences in 3200 women. J. Natl. Cancer Inst. 2017; 108(9).pii: djw100. doi: 10.1093/jnci/djw100.
  14. Park J.S., Shin S., Kim E.C., Kim J.E., Kim Y.B., Oh S. et al. Association of human papillomavirus type 16 and its genetic variants with cervical lesion in Korea. APMIS. 2016; 124(11): 950-7. doi: 10.1111/apm.12592.
  15. Marongiu L., Godi A., Parry J.V., Beddows S. Human papillomavirus type 16 long control region and E6 variants stratified by cervical disease stage. Infect. Genet. Evol. 2014; 26: 8-13. doi: 10.1016/j.meegid.2014.05.009.
  16. Zuna R.E., Moore W.E., Shanesmith R.P., Dunn S.T., Wang S.S., Schiffman M. et al. Association of HPV16 E6 variants with diagnostic severity in cervical cytology samples of 354 women in a US population. Int. J. Cancer. 2009; 125(11): 2609-13. doi: 10.1002/ijc.24706.
  17. Szostek S., Zawilinska B., Klimek M., Kosz-Vnenchak M. HPV16 E6 polymorphism and physical state of viral genome in relation to the risk of cervical cancer in women from the south of Poland. Acta Biochim. Pol. 2017; 64(1): 143-9.doi: 10.18388/abp.2016_1364.
  18. Sichero L., Sobrinho J.S., Villa L.L. Oncogenic potential diverge among human papillomavirus type 16 natural variants. Virology. 2012; 432(1): 127-32.doi: 10.1016/j.virol.2012.06.011.
  19. Ortiz-Ortiz J., Alarcón-Romero Ldel C., Jiménez-López M.A., Garzón-Barrientos V.H., Calleja-Macías I., Barrera-Saldaña H.A. et al. Association of human papillomavirus 16 E6 variants with cervical carcinoma and precursor lesions in women from Southern Mexico. Virol. J. 2015; 12: 29. doi: 10.1186/s12985-015-0242-3.
  20. Gudlevičienė Ž., Stumbrytė A., Juknė G., Simanavičienė V., Žvirblienė A. Distribution of human papillomavirus type 16 variants in Lithuanian women with cervical cancer. Medicina (Kaunas). 2015; 51(6): 328-35.doi: 10.1016/j.medici.2015.11.005.
  21. Cornet I., Gheit T., Clifford G.M., Combes J.D., Dalstein V., Franceschi S. et al. Human papillomavirus type 16 E6 variants in France and risk of viral persistence. Infect. Agents Cancer. 2013; 8: 4. doi: 10.1186/1750-9378-8-4.

Поступила 22.05.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Дмитрюкова Марина Юрьевна, кандидат биологических наук, научный сотрудник, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
Адрес: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. Телефон: 8 (495) 974-96-46 доб. 2601. E-mail: mdmitryukova@cmd.su
Короленкова Любовь Ивановна, д.м.н., профессор, старший научный сотрудник, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ.
Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.Телефон: 8 (495) 324-44-06. E-mail: l.korolenkova@mail.ru
Романюк Татьяна Николаевна, младший научный сотрудник, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
Адрес: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. E-mail: tatiana.romaniuk@pcr.ms
Лешкина Гульнара Витальевна, биолог, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
Адрес: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. E-mail: glyoshkina@yandex.ru
Шипулина Ольга Юрьевна, к.м.н., руководитель научной группы, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
Адрес: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. Телефон: 8 (495) 974-96-46 доб. 1131. E-mail: olga.shipulina@pcr.ms
Шипулин Герман Александрович, к.м.н., заведующий отделом молекулярной диагностики и эпидемиологии, ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора. Адрес: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. E-mail: german@pcr.ru

Для цитирования: Дмитрюкова М.Ю., Короленкова Л.И., Романюк Т.Н., Лешкина Г.В., Шипулина О.Ю., Шипулин Г.А. Молекулярно-биологические особенности инфекции ВПЧ 16 типа и риск развития цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 113-19.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.113-119

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все издания

Смотрите также