Фарматека №8 / 2023
Молекулярно-генетические аспекты развития атопического дерматита
1) Пензенский институт усовершенствования врачей – Филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия;
2) Пензенская областная детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова, Пенза, Россия
Атопический дерматит (АтД) является одним из наиболее распространенных дерматозов в мире. Он существенно снижает качество жизни больных и является значимой социальной и экономической проблемой. Хотя патогенез АтД в наше время до конца не изучен, он сложен и, по-видимому, является результатом сочетания генетических факторов и влияния окружающей среды, которые вызывают дефект эпидермального барьера, измененный иммунный ответ и нарушение микробного баланса кожи. Изучение патогенетических механизмов АтД, выявление его новых компонентов остается актуальной проблемой в связи с неуклонным ростом распространенности заболевания и позволяет повышать эффективность его диагностики и лечения.
В статье представлен обзор отечественных и зарубежных литературных источников, посвященных изучению наиболее значимых патогенетических факторов АтД.
Введение
Атопический дерматит (АтД) – полифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением болезни, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1, 2]. Согласно статистике, заболеваемость АтД во всем мире варьируется от 7 до 10% у взрослых, но чаще всего он встречается в детской популяции (15–25%) [3]. Обычно начинается заболевание в детстве, при этом у 60% пациентов он развивается в возрасте до 1 года и у 90% – к 5 годам [4].
У детей с АтД чаще развиваются пищевая аллергия (15 против 4%), астма (25 против 12%) и аллергический ринит (34 против 14%). Пациенты с АтД также более подвержены инфекциям ЛОР-органов (27 против 22%) и мочевыводящих путей (8 против 3%) [5].
Хроническое рецидивирующее течение болезни, экономическая нагрузка, вовлеченность всей семьи в лечебный процесс резко снижают качество жизни больных. Заболевание становится экономической проблемой из-за увеличения косвенных затрат, таких как посещение врача, пропуски работы и учебы, а также избегание социальных взаимодействий [6].
Патофизиология АтД сложна и многофакторна. Она включает генетические нарушения, дефект эпидермального барьера, патологическое изменение иммунного ответа и микробиома кожи. Также имеют значение многочисленные пусковые факторы, к которым можно отнести нарушения функции нервной, пищеварительной, эндокринной систем, а также нейрососудистой регуляции [7].
В последние годы отмечается неуклонное увеличение частоты встречаемости АтД в детском возрасте, а также рост числа тяжелых форм. В связи с этим изучение патогенеза заболевания становится актуальной проблемой, решение которой позволит раскрыть механизмы развития АтД, повысить эффективность диагностики и лечения [8].
Генетические дефекты и нарушения эпидермального барьера при АтД
Семейный анамнез АтД считается самым известным фактором, приводящим к развитию заболевания. Анализ показал, что вероятность заболевания в 3–5 раз повышается, если у одного или обоих родителей в анамнезе присутствовало это заболевание [9, 10].
О значимой роли наследственных факторов в развитии АтД свидетельствуют также исследования, проведенные у близнецов [11].
Показано что, более 70 генов могут быть связаны с АтД, которые можно сгруппировать следующим образом: гены, кодирующие структурные и функциональные белки эпидермиса, гены, кодирующие белки, которые регулируют врожденный и приобретенный иммунный ответ [12].
Среди генетических факторов риска развития АтД наиболее выраженное влияние оказывают мутации гена FLG, кодирующего синтез филаггрина (filaggrin) – структурного белка, основная роль которого заключается в развитии и поддержании целостности кожного барьера [13]. Ген FLG расположен в комплексе генов эпидермальной дифференцировки (EDC) на длинном плече хромосомы 1q21. EDC участвует в образовании ороговевшей оболочки кожи через механизмы дифференцировки кератиноцитов [14].
Мутации FLG 2282del4 и R501X являются основным вариантом европейцев. Оба являются нулевыми аллелями, которые приводят к недостаточной выработке белка, кодируемого этими генами. Исследования подтвердили, что мутации филаггрина не только являются фактором высокого риска развития АтД, но и могут запускать раннее начало с тяжелым фенотипом. Стоить отметить, что мутация может присутствовать у бессимптомных пациентов, однако и отсутствие мутировавшего гена не означает невозможности заболевания [12, 15].
Исходным продуктом гена является профилаггрин – нерастворимый протеин с высоким содержанием гистидина, который служит основным компонентом кератогиалиновых гранул. Филаггрин образуется из функционально неактивной молекулы-предшественника под действием протеолитической активности ферментов группы сериновых протеаз (например, каспазы-14). Далее мономерный филаггрин связывается с кератином и другими промежуточными белками – филаментами кератинового цитоскелета, образуя тесные связи между этими волокнами. Таким образом, происходит коллапс и уплощение клеток на поверхности рогового слоя с образованием чешуек (у млекопитающих на кератиновые вол...
