Молекулярно-генетические и эндокринные предикторы восстановления регулярного менструального ритма на фоне терапии метформином при синдроме поликистозных яичников

Цель: Поиск клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) на фоне терапии метформином.
Материалы и методы: В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст — 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела — 23,8 (4,8) кг/м2). Исходно и через 6месяцев терапии было проведено комплексное обследование, включающее УЗИ органов малого таза, исследование андрогенного профиля, уровней АМГ, ЛГ, ФСГ, двухчасовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с оценкой уровней инсулина, двухэнергетическую денситометрию с оценкой жировой ткани. Генотипирование выполнено методами полимеразной цепной реакции и высокопроизводительного секвенирования по 45 полиморфным локусам. Всем пациенткам проведен курс терапии метформином в течение 6 месяцев (препарат «Глюкофаж Лонг» 1500 мг/сут с титрованием дозы). В зависимости от ответа на терапию были сформированы 2 группы: 1-я группа включала 70 (53,1%) пациенток с полным ответом на терапию в виде регуляции ритма менструации, 2-я группа — 48 (36,3%) пациенток с отсутствием эффекта, 14 (10,6%) пациенток с частичным ответом на терапию не были включены в анализ предикции эффективности лечения. Анализ данных проводился с помощью системы IBM SPSS Statistics 21. Применялись параметрические методы для анализа клинико-лабораторных данных, расчет отношения шансов для анализа молекулярно-генетических данных.
Результаты: В качестве независимых предикторов эффективности терапии метформином при СПКЯ установлены: уровень АМГ менее 13,3 нг/мл, общего тестостерона — менее 1,81 нг/мл, значение индекса распределения жировой ткани A/G менее 0,90, а также полиморфизм локусов в генах SLCO1B1 (rs4149056), АСЕ (rs4340), FSHR (rs2349415), ОСТ1 (rs113569197). Разработана модель предикции восстановления регулярного ритма менструаций на фоне терапии метформином у пациенток с СПКЯ, включающая исходный уровень АМГ и генотип С/С FSHR (rs2349415).
Заключение: Наиболее значимыми факторами, определяющими эффективность терапии метформином у пациенток с СПКЯ, являются генотип FSHR (rs2349415) и уровень АМГ в сыворотке крови.

С современных позиций синдром поликистозных яичников (СПКЯ) рассматривается как полигенное эндокринное расстройство, сопряженное с репро-дуктивными и метаболическими нарушениями, в структуре которых доминируют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия. В популяции частота СПКЯ достигает 18-20% [1], среди пациенток с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и метаболическим синдромом - превышает 30% [2, 3]. Осознание ИР как ключевого фактора развития СПКЯ и его отсроченных осложнений обосновывает назначение инсулиносенситайзеров. В клинической практике нашли применение бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) и инозитолы (D-хиро-инозитол и миоинозитол). Наиболее изучен и широко внедрен для клинического использования метформин; он эффективен и не ассоциирован с серьезными побочными эффектами, такими как онкологические и сердечно-сосудистые риски, характерные для тиазолидиндионов. Однако для метформина свойственна достаточно высокая частота диспепсических расстройств, которые можно минимизировать, назначая пролонгированные формы и титруя дозу препарата.

Согласно международному клиническому протоколу по тактике ведения пациенток с СПКЯ (2018) и рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов (2021), метформин показан только пациенткам с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2, в качестве терапии 2-й линии при непереносимости комбинированных гормональных контрацептивов или для индукции овуляции у пациентов с резистентностью к кломифена цитрату [4]. Однако результаты некоторых исследований указывают на высокую эффективность метформина у пациентов без ИР. В основе восстановления репродуктивной функции у данной категории пациенток может лежать ингибирующее влияние метформина на функцию клеток гранулезы и теки, опосредованное нормализацией функции дыхательной цепи митохондрий, ассоциированное с последующим снижением секреции антимюллерова гормона (АМГ) и андрогенов [5-7]. Известно также, что метформин может приводить к повышению разнообразия кишечной микробиоты и изменению ее качественного состава с преобладанием бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, что способствует снижению проницаемости кишечной стенки, купированию хронического воспалительного ответа и коррекции ИР [8, 9].

По данным ранее представленного исследования, восстановление регулярного ритма менструаций на фоне метформина при СПКЯ наблюдается в каждом 2-м случае [10]. По данным N. Schweighofer et al. (2014), метформин оказался эффективным лишь у каждой 3-й пациентки с СПКЯ [11]. Несмотря на ограниченную эффективность терапии метформином, не разработан персонифицированный подход к ее назначению.

Цель настоящего исследования - поиск клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с СПКЯ на фоне терапии метформином.

Материалы и методы

В проспективное исследование по разработке модели предикции эффективности метформина включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст - 26,4 (4,6) года, средний ИМТ - 23,8 (4,8) кг/м2). Критериями включения явились наличие СПКЯ (Роттердамские критерии, 2003 г.), а также наличие добровольного информированного согласия. Из исследования исключены пациентки с сопутствующей эндокринной патологией, гормонотерапией в течение 3 месяцев до исследования. Ультразвуковое исследование органов малого проведено с исполь-зованием вагинально-ректальных датчиков (частота 7,5 Мгц, 2000 Toshiba SSA-240, Япония). Оценка гормонального профиля включала исследование на 2-3-й день менструального цикла уровней лютеи-низирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулиру-ющего гормона (ФСГ), пролактина, тиреотропного гормона, общего (Тобщ) и свободного тестостерона, андростендиона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) (иммунохемилюминес- центный метод, Immulite 2000, Siemens, США), уровня АМГ (AMH Gen II ELISA, Beckman Coulter, США). Оценка метаболического статуса проведена с помощью 2-часового перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы с трехкратным определением секреции инсулина на фоне нагрузки. Пациенткам также проводилась оценка композиционного состава тела методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии (Lunar, США).

Исследование полиморфизма 45 локусов было выполнено в лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России методами полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и таргетного секвенирования # (IonS5, чипы 520, 530). Исследованы полиморфизмы, ассоциированные с нарушением биосинтеза андрогенов (CYP2C9* rs1057910, rs1799853; CYP17A1* rs743572; CY...

Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Мирошина Е.Д., Донников А.Е.