Молекулярно-генетические маркеры в патогенезе задержки роста плода

Проведен анализ данных современной литературы об актуальных аспектах верификации задержки роста плода (ЗРП) с позиции молекулярно-генетических методов диагностики. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, опубликованных в PubMed и eLibrary. Проблема диагностики ЗРП остается актуальной, несмотря на введение в практику врачей акушеров-гинекологов и УЗ-специалистов «золотого стандарта» постановки диагноза согласно критериям, принятым международным консенсусом Delfi. В статье представлены результаты проведенного анализа литературных данных о роли молекулярно-генетических маркеров в патогенезе ЗРП, различные механизмы формирования ЗРП с позиции геномики, транскриптомики, а также анализ их в сочетании с факторами системы гемостаза. Уделяется внимание механизмам возникновения ЗРП в ходе изменения иммунных процессов, реализации воспалительных реакций, а также изменения процессов ангиогенеза в плаценте. Также изучается возможность диагностики плода с ЗРП с использованием оценки уровня внеклеточной фетальной ДНК, а также процессов метилирования генов – регуляторов путей метаболизма и ряда иммунных процессов. Особый интерес представляют данные литературы об эпигенетической регуляции экспрессии генов при ЗРП при изучении микроРНК, выделенных из плаценты и циркулирующих в крови беременных. В современных условиях продолжается поиск специфических малоинвазивных маркеров, позволивших улучшить существующие критерии постановки диагноза.
Заключение: Несмотря на прогресс в области молекулярной генетики, по-прежнему существует необходимость в точной диагностике, профилактике и рациональном ведении беременности при ЗРП для улучшения перинатальных исходов. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе данного синдрома, может быть полезным для лучшего понимания сигнальных путей, вовлеченных 
в патогенез ЗРП.

Вклад авторов: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Волочаева М.В., Борисова А.Г. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Волочаева М.В., Борисова А.Г. Молекулярно-генетические маркеры в 
патогенезе задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 20-26
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.170

Задержка роста плода (ЗРП) является актуальной медико-социальной проблемой. В ее основе как заболевания лежит сложный полиэтиологичный процесс, происходящий на территории как плаценты, так и плода, сопровождающийся снижением темпов роста в антенатальном периоде [1, 2]. На формирование ЗРП оказывают влияние, в том числе, алкогольная, никотиновая и/или наркотическая зависимость, уровень загрязнения окружающей среды (проживание в мегаполисе, сельской местности), физическая активность беременной женщины, качество медицинской помощи и целый ряд других показателей [1, 3]. К формированию ЗРП могут приводить следующие причины, которые разделяют на 4 основные группы: плодовые (многоплодная беременность, внутриутробная инфекция), плацентарные (отслойка, инфаркт, опухоли плаценты, неполноценная инвазия плаценты), генетические (хромосомные аномалии развития, врожденные пороки развития), материнские (возраст, паритет, массо-ростовые показатели, воздействие вредных веществ на организм матери, экстракорпоральное оплодотворение, диета) [3].

В структуре перинатальной смертности ЗРП занимает второе место и составляет около 30% числа всех мертворождений в мировой статистике, являясь одной из ведущих причин ятрогенных преждевременных родов, внутриутробной гипоксии плода, что, в свою очередь, приводит к росту перинатальной заболеваемости и смертности в постнатальном периоде, а также способствует формированию долгосрочных негативных катамнестических последствий у детей, рожденных с задержкой роста, по сравнению с общепопуляционными показателями [4]. ЗРП – это клиническое проявление реализации плодом «адекватного развития» в «неадекватной внутриутробной среде», заключающееся в активизации процессов антенатальной адаптации [5].

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ЗРП, согласно международному консенсусу Delfi, считается проведение ультразвуковой фетометрии (определение предполагаемой массы плода в процентилях) и допплерометрического исследования (оценка пульсационного индекса (ПИ) в артериях пуповины, маточных артериях и церебро-плацентарного отношения, которое рассчитывается как отношение между ПИ в средней мозговой артерии и ПИ в артерии пуповины) [5, 6].

Помимо фетометрических и допплерометрических критериев в диагностике важное значение имеет поиск новых молекулярно-генетических маркеров, участвующих в патогенезе ЗРП. В течение последних нескольких лет идет изучение маркеров ЗРП, которые бы позволили выявлять данное заболевание на ранних сроках беременности. Одним из подходов к поиску биомаркеров является использование омиксных технологий для анализа образцов биологического материала: материнской, пуповинной крови и ткани плаценты [7, 8].

Омиксные технологии включают в себя следующие направления исследований: геномика (исследование на уровне считывания генетической информации), эпигеномика (изучение регуляторных систем реализации генетической информации), транскриптомика (детекция активности генов), протеомика (анализ белков), метаболомика (анализ конечных продуктов преобразования веществ – метаболитов). Данные технологии позволяют разносторонне подойти к изучению исследуемой патологии [9–12]. Применение омиксных технологий позволит выявлять потенциальные биомаркеры одновременно на различных молекулярных уровнях в организме человека, что делает их использование перспективным для проведения исследований по изучению заболеваний, где нет одного основного патофизиологического механизма развития изучаемого состояния [13, 14]. К заболеваниям такого типа можно отнести ЗРП. Патофизиология ЗРП до конца не изучена. По мнению ряда исследователей [15, 16], плацента играет ключевую роль в патогенезе ЗРП. Однако механизмы, приводящие к замедлению роста, до конца неясны. Одним из подходов к поиску новых предикторов является изучение плацентарной ткани у беременных с ЗРП, что позволит найти возможные биомаркеры данного заболевания. Примером для раз­работки такого подхода в диагностике может служить преэклампсия. Микроматричный анализ плацент показал, что при преэклампсии отмечались более высокие уровни мРНК, кодирующей рецептор-1 растворимой fms-подобной тирозинкиназы (sFlt-1) [17–20]. Отмечалась взаимосвязь плацентарных уровней мРНК и повышенных значений белка sFlt-1 в крови женщин как до дебюта пре­эклампсии, так и при манифестации данного осложнения. sFlt-1 в настоящее время является маркером, подтверждающим диагноз преэклампсии при наличии соответствующих клинико-лабораторных проявлений, что отражено в междунар...

Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Волочаева М.В., Борисова А.Г.