Акушерство и Гинекология №11 / 2016

Молекулярно-генетические предикторы аномальных маточных кровотечений у девочек, рожденных с синдромом задержки внутриутробного роста

27 ноября 2016

Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Минздрава России, Екатеринбург

Цель исследования. Изучение ассоциаций полиморфизмов генов NOS3 и ESR1 у девочек, рожденных с задержкой внутриутробного роста, страдающих аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода (АМК ПП).
Материал и методы. Обследованы 96 девочек-подростков, страдающих с менархе АМК ПП: 32 девочки, рожденные доношенными с синдромом задержки роста плода (СЗРП), 37 девочек, рожденных с нормальной массой, 27 здоровых девочек. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени были изучены одноаллельные полиморфизмы генов NOS3 786T>C, 894G>T и ESR1 351A>G и 397T>C.
Результаты исследования. У девочек, страдающих АМК ПП, рожденных с СЗРП, чаще определяется носительство полиморфного аллеля С гена NOS3 786Т>С (для гомозигот OR=2,03; CI 95% 1,12-3,68; p=0,04; для гетерозигот OR=1,68; 95%CI 1,09-2,60; p=0,046) и генотип Pvull-CC ESR1 (OR=4,58; 95%CI; 0,97-21,68; p=0,04).
Заключение. Внутриутробно программируемый синдром эндотелиальной дисфункции может иметь значение в формировании АМК ПП у девочек, рожденных с СЗРП.

В последние годы в фокусе научного интереса находятся исследования, посвященные изучению внутриутробно программируемых заболеваний человека. Течение беременности и родов у матери оказывает определяющее влияние на становление репродуктивного здоровья девочки [1–3]. Известно, что нарушение менструальной функции, в частности аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП), чаще формируются у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала на фоне привычного невынашивания, преэклампсии и хронической фето-плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки внутриутробного роста плода (СЗРП) [2, 4, 5]. Пусковым механизмом патогенеза этих акушерских осложнений является синдром эндотелиальной дисфункции [6–8].

Доказана роль генетического полиморфизма эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) в развитии преэклампсии и плацентарной недостаточности [9–11]. Поэтому логично предположить, что девочки, рожденные с СЗРП от матерей, чья беременность протекала на фоне синдрома эндотелиальной дисфункции с исходом в преэклампсию и фетоплацентарную недостаточность, унаследовали определенный полиморфизм генов, регулирующих функцию эндотелиальной системы. Фенотипически эндотелиальная дисфункция у этих девочек может реализоваться в развитие АМК ПП, связанных с нарушением баланса тканевых эндотелиальных факторов, сосудистого тонуса, ангиогенеза и локального гемостаза в эндометрии [12].

На сегодняшний день среди полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы наиболее изученными являются функционально связанные полиморфизмы: 894 G/T (rs1799983), 786 T/С (rs2070744). Данные литературы подтверждают важную роль этих полиморфизмов в увеличении чувствительности к сердечно-сосудистым заболеваниям (ишемической болезни сердца, инфаркту миокарда, преэклампсии, гипертензии, инсульту), а также в генезе других заболеваний (инсулинорезистентность, сахарный диабет) [13, 14].

Одними из важнейших регуляторов эндотелиальной функции являются эстрогены. Они оказывают влияние на сосудистую систему и микроциркуляцию, активируя высвобождение оксида азота (NO), простациклина, гиперполяризационного фактора эндотелия, а также уменьшая высвобождение сосудосуживающих субстанций, таких как эндотелин I и ангиотензин II [15–17]. Биологический эффект эстрогенов реализуется через специфические ядерные и мембранные негеномные рецепторы, локализованные в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Описаны два типа рецепторов эстрогенов – ERα и ERβ, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов стероидных гормонов. Для эндотелиальной ткани наибольшее значение имеет передача сигнала через рецептор ERα [18].

Ген эстрогенового рецептора ERα (ESR1) расположен на хромосоме 6q25. Он состоит из 8 экзонов, 7 интронов и занимает более чем 140 кб. В этом гене были обнаружены несколько полиморфизмов. Наиболее широко изученными являются PvuII (T397C), XbaI (C351G) (RFLPs – restriction fragment length polymorfisms) в первом интроне и вариабельное число тандемных повторов (VNTR) (ТА) n в промоторе [14, 19].

Молекулярные механизмы, благодаря которым эти полиморфизмы влияют на активность рецепторов, остаются малопонятными. ESR1 PvuII полиморфизм может влиять на экспрессию гена ESR1, изменяя связывание транскрипционных факторов [20] и влиять на сплайсинг гена ESR1. Стало известно, что некоторые из протективных эффектов эстрогенов на сосуды реализуются через негеномный механизм, включая пути активации: ras, raf, MEK (mitogen-activated protein kinase kinase), MAPK (mitogen-activated protein kinase), и phosphatidyl-inositol-3-kinase/Akt. Таким образом, активируется эндотелиальная NO – синтаза (NOS3) в совокупности с геномным эффектом эстрадиола на синтез NO [21, 22].

Остаются малоизученными вопросы межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов эндотелиальной NO-синтазы и генов рецепторов к эстрадиолу при целом ряде заболеваний, в том числе репродуктивной системы. Подобных работ в отечественной и зарубежной литературе встречается не много, и проблема требует дальнейшего изучения.

Цель работы – изучение ассо...

Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Волкова Е.В.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.