Молекулярно-генетические предикторы эффективности токолитической терапии в пролонгировании беременности при угрожающих преждевременных родах

Цель исследования. Изучить фармакогенетику токолитической терапии β2-адреномиметиком (гексопреналина сульфатом) на основании исследования полиморфизма генов цитокинов и β2-адренорецепторов.
Материал и методы. Обследованы 103 пациентки с угрожающими преждевременными родами, подвергшиеся токолитической терапии селективным β2-адреномиметиком сульфатом гексапреналина (гинипралом) в 22–336 недель беременности. Методом полимеразной цепной реакции с анализом кривых плавления изучены 11 генов и 13 полиморфных локусов генов.
Результаты. Предикторами наступления родов менее чем через 7 дней после острого токолиза в 22–336 нед беременности являются генотип Т/Т гена BSG 3800 (р=0,03, OR=5,18 (1,01–26,61), аллель A гена IL10–592 (р=0,05, OR=3,12 (0,88–11,06)). Наличие генотипа Т/Т гена IL1R1-15858С>Т ассоциировано с возможностью пролонгирования беременности >34 недель после острого токолиза (OR=4,62 (1,17–18,20), р=0,02). Генотипы IL1RN: 390 C/C и VEGFA:936 С/С являются предикторами наступления родов менее чем через 7 дней при проведении острого токолиза в 22–276 недель, в то же время при проведении острого токолиза в 28–336 недель они не оказывают существенного влияния на возможность пролонгирования беременности >34 недель.
Заключение. Роль инфекции в развитии преждевременных родов снижается в 3-м триместре беременности, и, как следствие, снижается значимость генетически обусловленной восприимчивости к инфекционным агентам. По-видимому, основным механизмом «низкой эффективности» токолитической терапии в 22–276 нед в плане пролонгирования беременности, ассоциированным с полиморфизмом генов цитокинов BSG 3800C>T, IL10:-592 А>C, IL1R1-15858С>Т, IL1RN: 390 C/C и VEGFA:936 С/С, может являться склонность к активации воспалительного цитокинового каскада, инициируемая инфекцией.

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Преждевременные роды являются одной из главных проблем современного акушерства и неонатологии. В настоящее время терапия угрожающих преждевременных родов является симптоматической и сводится к подавлению маточных сокращений. Однако, несмотря на появление современных токолитиков, частота преждевременных родов не снижается. Токолитическая терапия, направленная на подавление преждевременной маточной активности, способствует проведению профилактики респираторного дистресс-синдрома плода и транспортировке беременной в стационар третьей группы. Вместе с тем представляет интерес факт пролонгирования беременности, в ряде случаев до доношенного срока, после проведенного острого токолиза. В связи с этим изучение вопросов эффективности острого токолиза в плане перспективы пролонгирования беременности является актуальным аспектом современного акушерства.

Активные молекулярно-генетические исследования в области генетики человека в течение последнего десятилетия индуцировали появление новой области знаний – фармакогенетики, целью которой является изучение влияния особенностей генетики человека на эффективность лекарственных препаратов. В этой связи представляет интерес исследование молекулярно-генетической предикции пролонгирования беременности при проведении токолитической терапии гексопреналина сульфатом у женщин с угрожающими преждевременными родами с точки зрения полиморфизма генов β2-адренорецепторов как точек приложения препарата. Учитывая возрастающую роль инфекционно-воспалительного фактора, обратно пропорциональную сроку преждевременных родов, возможно предположить также влияние полиморфизма генов цитокинов. Кроме того, имеющиеся литературные данные относительно генетической природы преждевременных родов рассматривают их в целом с 22 до 366 недель. Вместе с тем логично было бы предположить различную степень участия полиморфизма генов в зависимости от классификации по сроку родов: 22–276, 28–336 и 34–366 недель беременности.

Цель исследования: изучить фармакогенетику токолитической терапии β2-адреномиметиком (гексопреналина сульфатом) на основании исследования полиморфизма генов цитокинов и β2-адренорецепторов.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели исследования на базе ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России и родильного дома при городской клинической больнице № 8 в период с 2010 по 2012 г. было проведено сплошное проспективное рандомизированное исследование 103 женщин с угрожающими преждевременными родами с интактными плодными оболочками в 22–336 недель беременности. Срок беременности 22–276 недель был у 46, 28–336 недель – у 57 женщин. Критериями включения в исследование служили короткая (менее 2,5 см) или сглаженная шейка матки, открытие маточного зева менее 2–3 см и схваткообразные боли внизу живота с частотой 1–2 в течение 15–20 мин, принадлежность к славянской популяции в трех поколениях, информированное согласие на участие в исследовании.

Проведенный гексопреналина сульфатом острый токолиз (в течение двух дней) в 22–336 нед беременности был эффективным во всех случаях. Далее в качестве поддерживающей терапии назначались свечи с индометацином (при сроке беременности менее 32 недель) в дозе 50 мг/сут (курсовая доза 1000 мг) и вагинальный прогестерон (утрожестан) 200 мг/сут до 34–35 недель.

В качестве потенциальных предикторов были изучены полиморфизмы 11 генов в 13 локусах (табл. 1), по данным литературы ассоциированные с преждевременными родами [1, 2].

Полимеразную цепную реакцию и определение температуры плавления олигонуклеотидных проб проводили с помощью детектирующего амплификатора ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью свободно распространяемого программного продукта WINPEPI версии 9.7 и IBM SPSS Statistics 19 for Windows. В качестве меры центральной тенденции всех количественных показателей использовали медиану (Me), в качестве интервальной оценки – нижний (0,25) и верхний (0,75) квартили. Результаты представлены Ме (0,25–0,75). Для оценки межгрупповых различий использовались непараметрические тесты: U-тест Манна–Уитни для двух независимых выборок и χ2 для сравнения частот аллелей и генотипов. Отношение шансов (OR) приведено с 95% доверительным интервалом.

Результаты исследования

С целью оценки значимости клинико-анамнестических факторов риска нами проведен сравнительный анализ среди женщин с угрожающими преждевременными родами в зависимости от срока родов: 13 (12,6%) женщин родили в сроке 22–276 недель, 34 ...

Сухих Г.Т., Ходжаева З.С., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Оленев А.С., Федотовская О.И.