Молекулярно-клеточные механизмы терапевтического действия пробиотических препаратов

Рассмотрены данные о молекулярно-клеточных механизмах иммуномодулирующего действия пробиотиков. В основе действия указанных препаратов лежит способность поверхностных структур и ДНК применяемых симбиотических бактерий взаимодействовать с Toll-подобными рецепторами. Большое значение имеют как живые бактериальные клетки пробиотических штаммов, так и их метаболиты и антигенные комплексы, опосредующие сигнальные пути после завершения лиганд-рецептороного контакта с дендритными, эпителиальными и многими другими иммунокомпетентными клетками врожденного иммунитета. Пробиотические свойства препарата вкупе с иммуномодулирующей активностью интродуцента в значительной мере зависят от используемого штамма пробиотика. Однако только клинические данные позволяют выбрать оптимальный лечебно-профилактический пробиотический препарат.

Введение

Пробиотики широко применяются в медицинской практике для нормализации микробиоты человека, профилактики и лечения различных воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), постинфекционного синдрома раздраженного кишечника, при ожирении, сахарном диабете типа 2, артериальной гипертензии и др. [1–4]. Рассчитано, что общий геном бактерий, обнаруженных в ЖКТ, получивший обозначение как “микробиом”, насчитывает 400 тыс. генов, что в 12 раз превышает размер генома человека, насчитывающего 35 тыс. генов. Стабильность микробиома человека тесным образом связана с состоянием его здоровья. По праву можно сказать, что возможность стабилизации микробиома, т. е. микробиоты человека, определяет в настоящее время эру метабиомики в гастроэнтерологии [5]. Основные механизмы лечебно-профилактического действия пробиотиков представлены в таблице.

Целью настоящего сообщения является анализ данных по клеточному и молекулярному механизмам действия пробио­ тических бактерий, входящих в состав лечебно-профилактических препаратов.

Механизмы терапевтического действия пробиотических препаратов

Полагают, что эффект действия пробиотиков тесным образом связан с приживлением вводимых в организм человека, в данном случае в его ЖКТ, бактерий-симбионтов на слизистой оболочке кишечника, а также с особенностями их биологической, антагонистической и иммуностимулирующей активности [6–8]. В экспериментах на лабораторных животных и в исследованиях с участием людей показано, что после перорального введения живые бифидобактерии и лактобациллы приживаются на слизистой оболочке кишечника в течение нескольких дней. Позитивное действие живых пробиотических бактерий на организм может быть связано как с их иммуномодулирующей способностью, так и с конкуренцией за питательные вещества и рецепторы адгезии на эпителии; подавлением роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в результате синтеза различных бактерицидных и бактериостатических веществ, инактивации и предотвращением поступления токсинов из просвета кишечника в системный кровоток [9–10].

Известно, что бактерии пробиотических препаратов способны взаимодействовать с эпителиальными клетками слизистой оболочки и нейтрофилами. Недавно было показано, что живые нейтрофилы при взаимодействии с жизнеспособными бактериями производственных штаммов Bacteroides bifidum 1, Lactobacillus plantarum 8P-A3 и Escherichia coli M-17 in vitro формируют во внеклеточном пространстве сетеподобные внеклеточные ловушки, максимально выраженные при взаимодействии с бифидобактериями [11].

Образраспознающие рецепторы

Важным является контакт вводимых пробиотических бактерий с образраспознающими рецепторами (ОРР) эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, в частности с Toll-подобными рецепторами (TLR – Toll-like receptors). Подробные сведения об ОРР приведены в ряде обзоров [12–15]. В настоящее время известно три семейства ОРР: NOD-, маннозолектиновые рецепторы и TLR. NOD-рецепторы распознают, как правило, патогенные микроорганизмы. Все три типа рецепторов являются сигнальными, т. е. они распознают различные образы – т. н. лиганды, принадлежащие главным образом микроорганизмам и вирусам, оповещают об их приходе и запускают каскад реакций, обеспечивающих передачу сигнала к ядру иммунокомпетентной клетки. Важную роль играют эпителиоциты, фагоцитирующие и дендритные клетки (DCs – Dendtritic сells). DCs своими отростками проникают между эпителиоцитами. Передача сигнала от всех этих рецепторов проходит с использованием адапторной молекулы MyD88 и транскрипционного фактора NF-kB, приводит к продукции спектра различных медиаторов: провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, интерферонов, катионных противомикробных пептидов, стимуляции процессов регенерации, апоптозу и др. Транскрипционный ядерный фактор NF-kB представлен группой консервативных плазматических белков, присутствующих во всех клетках человека. При стимуляции эти белки перемещаются в ядро, где связываются с промоторными участками многих генов, обеспечивая их экспрессию (см. рисунок). Мишенями служат гены, кодирующие синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), интерферона γ (ИФН-γ), а также адгезивных молекул межклеточного взаимодействия, острофазных белков, NO-синтазы, циклооксигеназы-2, β-дефенсинов, молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex) и регуляторов апоптоза [16]. Следует отметить, что провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 обладают многофакторным действием в отношении ряда клеток организма: лейкоцитов, клеток центральной нервной системы, эндотелия сосудов, печени и др., при повышенной концентрации могут вызывать метаболические, гормональные и нейроэндокринные эффекты [16, 17].

TLR обнаружены у клеток эпителия, эндотелия, моноцитов и макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, дендритных клеток, т. е. у клеток, в первую очередь вступающих в контакт с ...

Бондаренко В.М.