Молекулярные маркеры цервиковагинальной жидкости: новое в диагностике и прогнозировании заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.16-21

27.01.2016
709

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе о значении молекулярных маркеров цервиковагинальной жидкости в диагностике заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека и представить перспективы изучения протеомного и метаболомного профилей цервиковагинальной жидкости для прогнозирования течения неопластических процессов шейки матки.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 5 лет.
Результаты. Описаны ряд протеомных маркеров цервиковагинальной жидкости для ранней диагностики предраковых заболеваний и рака шейки матки.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления специфических молекулярно-генетических и протеомных маркеров цервиковагинальной жидкости, для ранней диагностики и прогнозирования течения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем. В последнее время отмечается значительный рост заболеваний шейки матки, в которых этиологическую роль играет именно наличие высокоонкогенных штаммов ВПЧ [1, 2].

Известно, что 60 штаммов вируса из 120 способны вызывать заболевания половых органов [3–5]. По данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии (I-IDSOG-EUROPE) ВПЧ подразделяются на следующие группы онкологического риска: высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82-й типы) и низкого (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81-й типы) [6].

Процесс ВПЧ-инфицирования начинается в клетках базального слоя эпителия, куда вирус проникает через микротравмы и участки воспаления. Процесс репликации и образования вирионов происходит по мере дифференцировки клеток и перемещения их в верхние слои, где вирус собирает капсид, и в процессе отшелушивания высвобождаются вирионы [7]. Эта стадия инфекции является продуктивной и может сопровождаться формированием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) легкой степени. Далее инфекция переходит в стадию трансформации, и на протяжении длительного периода (от 1 до 10 лет) разные степени неоплазии, как правило, последовательно сменяют друг друга. В молекулярно-биологическом плане это сопровождается патологическими изменениями механизмов клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, нарастанием генетической нестабильности и атипии клеток. Инвазия измененных клеток сопровождается нарушением межклеточных контактов, выделением факторов, разрушающих базальную мембрану, стимулирующих неоангиогенез и сосудистую мимикрию.

После инфицирования ВПЧ уже через 3 года у 27% женщин развивается ЦИН высокой степени. Наиболее опасным фактором прогрессии является длительная (более 2 лет) персистенция ВПЧ [8].

Известно, что в большинстве случаев (85–90%) ВПЧ-инфекция спонтанно регрессирует в течение нескольких месяцев. Однако, если ВПЧ высокоонкогенных типов не элиминируются, риск развития ЦИН шейки матки различной степени, а также инвазивной карциномы, увеличивается. Это обусловливает важность диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки на ранних этапах их развития [9].

По данным исследования 2004–2008 гг., проведенного Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), за год в США регистрируется около 33 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака. 21 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака диагностируется каждый год среди женщин и около 12 000 – среди мужчин. Рак шейки матки (РШМ) является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин. ВПЧ является причиной более чем 91% анального рака и РШМ, более 75% – рака влагалища и 69% – рака вульвы (данные международного агентства по исследованию рака) (табл. 1) [10].

Диагностика ВПЧ-ассоциированных заболеваний

Исследования последних 20 лет привели к пониманию многих моментов биологии ВПЧ и сыграли большую роль в поиске и разработке новых методов диагностики. В диагностике предраковых заболеваний и РШМ применяются различные методы: цитологический; расширенная вульво-, вагино- и кольпоскопия; жидкостная цитология; молекулярно-генетические (генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессия вирусных онкобелков Е6, Е7, метод «гибридного захвата» (Digene-тест)); морфологическое исследование; иммуноцитохимическое и иммуногистохимическое исследование онкомаркеров p16 и Кi67; оптико-электронное сканирование ткани шейки матки (TruScreen). Скрининг РШМ в России включает в себя взятие мазков на онкоцитологию, в то время как в США и в ряде стран Европейского Сообщества сегодня предпочтение отдается ВПЧ-тесту.

Проведение кольпоскопии с последующей биопсией является стандартом диагностики характера патологически измененного эпителия шейки матки [11].

Но гистологическое заключение, как правило, сводится к анализу структуры тканей и не может быть маркером риска дальнейшего прогрессирования процесса или его регресса, что является очень важным для молодых женщин. К тому же ошибки, которые встречаются при гистологическом анализе ЦИН различной степени тяжести, могут приводить либо к слишком интенсивному, иногда неоправданному лечению, либо, наоборот, к недостаточно радикальному лече...

Список литературы

1. Zur Hausen H. Human genital cancer: Synergism between two virus infections or synergism between a virus infection and initiating events? Lancet. 1982; 2(8312): 1370-2.

2. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92(9): 690-8.

3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: Дмитрейд График Групп; 2008. 216с.

4. Прилепская В.Н., ред. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы. М.: МЕДпресс-информ; 2005. 432с.

5. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 208с/

6. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии // European J. Inr. Immunol. Dis. Obstet. Gynaecol. 2001; vol. 4, 5. Suppl. 21.

7. Von Knebel-Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualize the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections. Eur. J. Cancer. 2002; 38(17): 2229-42.

8. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M., Castle P.E. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-years risk of cervical precancer. J. Infect. Dis. 2006; 194(9): 1291-9.

9. Van Raemdonck G.A., Tjalma W.A., Coen E.P., Depuydt C.E., Van Ostade X.W. Identification of protein biomarkers for cervical cancer using human cervicovaginal fluid. PLoS One. 2014; 9(9): e106488.

10. http://www.cdc.gov/hpv

11. Ullal A., Roberts M., Bulmer J.N., Mathers M.E., Wadehra V. The role of cervical cytology and colposcopy in detecting cervical glandular neoplasia. Cytopathology. 2008; 20(6): 359-66.

12. Pereira P.M., Marques J.P., Soares A.R., Carreto L., Santos M.A. MicroRNA expression variability in human cervical tissues. PLoS One. 2010; 5(7): e11780.

13. Quayle A.J. The innate and early immune response to pathogen challenge in the female genital tract and the pivotal role of epithelial cells. J. Reprod. Immunol. 2002; 57(1-2): 61-79.

14. Cole A.M. Innate host defense of human vaginal and cervical mucosae. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006; 306: 199-230.

15. Ochiel D.O., Fahey J.V., Ghosh M., Haddad S.N., Wira C.R. Innate immunity in the female reproductive tract: role of sex hormones in regulating uterine epithelial cell protection against pathogens. Cur.r Womens Health Rev. 2008, 4(2):102-17.

16. Iijima N., Thompson J.M., Iwasaki A. Dendritic cells and macrophages in the genitourinary tract. Mucosal Immunol. 2008; 1(6): 451-9.

17. Eschenbach D.A., Thwin S.S., Patton D.L., Hooton T.M., Stapleton A.E., Agnew K. et al. Influence of the normal menstrual cycle on vaginal tissue, discharge, and microflora. Clin. Infect. Dis. 2000; 30(6): 901-7.

18. Valore E.V., Park C.H., Igreti S.L., Ganz T. Antimicrobial components of vaginal fluid. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(3): 561-8.

19. Rohan L.C., Sassi A.B. Vaginal drug delivery systems for HIV prevention. AAPS J. 2009; 11(1): 78-87.

20. Wira C.R., Grant-Tschudy K.S., Crane-Godreau M.A. Epithelial cells in the female reproductive tract: a central role as sentinels of immune protection. Am. J. Reprod. Immunol. 2005; 53(1): 65-76.

21. Klein L.L., Jonscher K.R., Heerwagen M.J., Gibbs R.S., McManaman J.L. Shotgun proteomic analysis of vaginal fluid from women in late pregnancy. Reprod. Sci. 2008; 15(3): 263-73.

22. Zegels G., Van Raemdonck G.A., Tjalma W.A., Van Ostade X.W. Use of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for pathologies of the female genital tract. Proteome Sci. 2010; 8: 63.

23. Thomas P.D., Campbell M.J., Kejariwal A., Mi H., Karlak B., Daverman R. et al. PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res. 2003; 13(9): 2129-41.

24. Good D.M., Thongboonkerd V., Novak J., Bascands J.L., Schanstra J.P., Coon J.J. et al. Body fluid proteomics for biomarker discovery: lessons from the past hold the key to success in the future. J. Proteome Res. 2007; 6(12): 4549-55.

25. Veenstra T.D., Conrads T.P., Hood B.L., Avellino A.M., Ellenbogen R.G., Morrison R.S. Biomarkers: mining the biofluid proteome. Mol. Cell. Proteomics. 2005; 4(4): 409-18.

26. Hu S., Loo J.A., Wong D.T. Human body fluid proteome analysis. Proteomics. 2006; 6(23): 6326-53.

27. Schmidt A., Aebersold R. High-accuracy proteome maps of human body fluids. Genome Biol. 2006; 7(11): 242.

28. Balu R.B., Savitz D.A., Ananth C.V., Hartmann K.E., Miller W.C., Thorp J.M., Heine R.P. Bacterial vaginosis, vaginal fluid neutrophil defensins, and preterm birth. Obstet. Gynecol. 2003; 101(5, Pt1): 862-8.

29. Novak R.M., Donoval B.A., Graham P.J., Boksa L.A., Spear G., Hershow R.C. et al. Cervicovaginal levels of lactoferrin, secretory leukocyte protease inhibitor, and RANTES and the effects of coexisting vaginoses in human immunodeficiency virus (HIV)-seronegative women with a high risk of heterosexual acquisition of HIV infection. Clin. Vaccine Immunol. 2007; 14(9): 1102-7.

30. Wiesenfeld H.C., Heine R.P., Krohn M.A., Hillier S.L., Amortegui A.A., Nicolazzo M., Sweet R.L. Association between elevated neutrophil defensin levels and endometritis. J. Infect. Dis. 2002; 186(6): 792-7.

31. Xu J., Holzman C.B., Arvidson C.G., Chung H., Goepfert A.R. Midpregnancy vaginal fluid defensins, bacterial vaginosis, and risk of preterm delivery. Obstet. Gynecol. 2008; 112(3): 524-31.

32. St John E., Mares D., Spear G.T. Bacterial vaginosis and host immunity. Curr. HIV/AIDS Rep. 2007; 4(1): 22-8.

33. Spear G.T., St John E., Zariffard M.R. Bacterial vaginosis and human immunodeficiency virus infection. AIDS Res. Ther. 2007; 4: 25.

34. Wira C.R., Fahey J.V. A new strategy to understand how HIV infects women: identification of a window of vulnerability during the menstrual cycle. AIDS. 2008; 22(15): 1909-17.

35. Meng W., Du R., Wang Y., Chen Z., Ding Y. Human β-defensin messenger RNA is overexpressed in the cervical epithelia of patients with nongonococcal cervicitis. J. Low Genit. Tract. Dis. 2013; 17(4): 440-5.

36. Shimoya K., Zhang Q., Temma K., Kimura T., Tsujie T., Tsutsui T. et al. Secretory leukocyte protease inhibitor levels in cervicovaginal secretion of elderly women. Maturitas. 2006; 54(2): 141-8.

37. Cherpes T.L., Marrazzo J.M., Cosentino L.A., Meyn L.A., Murray P.J., Hillier S.L. Hormonal contraceptive use modulates the local inflammatory response to bacterial vaginosis. Sex. Transm. Infect. 2008; 84(1): 57-61.

38. Ildgruben A., Sjöberg I., Hammarström M.L., Bäckström T. Steroid receptor expression in vaginal epithelium of healthy fertile women and influences of hormonal contraceptive usage. Contraception. 2005; 72(5): 383-92.

39. Ildgruben A.K., Sjöberg I.M., Hammarstrom M.L. Influence of hormonal contraceptives on the immune cells and thickness of human vaginal epithelium. Obstet. Gynecol. 2003; 102(3): 571-82.

40. Venkataraman N., Cole A.L., Svoboda P., Pohl J., Cole A.M. Cationic polypeptides are required for anti-HIV-1 activity of human vaginal fluid. J. Immunol. 2005; 175(11): 7560-7.

41. Di Quinzio M.K., Oliva K., Holdsworth S.J., Ayhan M., Walker S.P., Rice G.E. et al. Proteomic analysis and characterisation of human cervico-vaginal fluid proteins. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2007; 47(1): 9-15.

42. Heng Y.J., Di Quinzio M.K., Permezel M., Rice G.E., Georgiou H.M. Interleukin-1 receptor antagonist in human cervicovaginal fluid in term pregnancy and labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(6): 656-73. e1-7.

43. Dasari S., Pereira L., Reddy A.P., Michaels J.E., Lu X., Jacob T. et al. Comprehensive proteomic analysis of human cervical-vaginal fluid. J. Proteome Res. 2007; 6(4): 1258-68.

44. Shaw J.L., Smith C.R., Diamandis E.P. Proteomic analysis of human cervico-vaginal fluid. J. Proteome Res. 2007; 6(7): 2859-65.

45. Tang L.J., De S.F., Odreman F., Venge P., Piva C., Guaschino S., Garcia R.C. Proteomic analysis of human cervical-vaginal fluids. J. Proteome Res. 2007; 6(7): 2874-83.

46. Zegels G., Van Raemdonck G.A., Coen E.P., Tjalma W.A., Van Ostade X.W. Comprehensive proteomic analysis of human cervical-vaginal fluid using colposcopy samples. Proteome Sci. 2009; 7: 17.

47. Andersch-Bjorkman Y., Thomsson K.A., Holmen Larsson J.M., Ekerhovd E., Hansson G.C. Large scale identification of proteins, mucins, and their O-glycosylation in the endocervical mucus during the menstrual cycle. Mol. Cell. Proteomics. 2007; 6(4): 708-16.

48. Panicker G., Ye Y., Wang D., Unger E.R. Characterization of the human cervical mucous proteome. Clin. Proteomics. 2010; 6(1-2): 18-28.

49. Ding T., Wang X., Ye F., Cheng X., Ma D., Lu W., Xie X. Distribution of human papillomavirus 58 and 52 E6/E7 variants in cervical neoplasia in Chinese women. Gynecol. Oncol. 2010; 119(3): 436-43.

50. Van Ostade X., Martin Dom, Van Raemdonck G. IPA. Analysis of cervicovaginal fluid from precancerous women points to the presence of biomarkers for the precancerous state of cervical carcinoma. Proteomes. 2014; 2(3): 426-50. doi:10.3390/proteomes2030426.

Поступила 19.06.2015
Принята в печать 26.06.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Зардиашвили Мака Джемаловна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-03. E-mail: z-m-d@mail.ru
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., в.н.с. ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-03. E-mail: grab2@yandex.ru
Стародубцева Наталия Леонидовна, к.б.н., зав. лабораторией протеомики репродукции человека ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 463-98-67. E-mail: n_starodubtseva@oparina4.ru
Бугрова Анна Евгеньевна, к.б.н., с.н.с. лаборатории протеомики репродукции человека ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 562-65-90. E-mail: a_bugrova@oparina4.ru
Франкевич Владимир Евгеньевич, к.ф-м.н., руководитель отдела системной биологии в репродукции ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-07-88, доб. 2198. E-mail: v_frankevich@oparina4.ru
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, зам. директора ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-69-34. E-mail: VPrilepskaya@mail.ru

Для цитирования: Зардиашвили М.Д., Назарова Н.М., Стародубцева Н.Л., Бугрова А.Е., Франкевич В.Е., Прилепская В.Н. Молекулярные маркеры цервиковагинальной жидкости: новое в диагностике и прогнозировании заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Акушерство и гинекология. 2016; 1:16-21.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.16-21

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь