Урология №4 / 2022
Молекулярные механизмы мужского бесплодия: основные направления научного поиска
1) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия;
2) ООО «Медицинский Центр “Семья”», Уфа, Россия;
3) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
4) ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящем обзоре приведены актуальные сведения о молекулярных основах патогенеза мужского бесплодия на клеточном и субклеточном уровнях. Акцент сделан на значении новых технологий секвенирования следующего поколения как высокопроизводительного инструментария исследования генома и эпигеномных механизмов, транскриптома, протеома и метаболома эякулята, а также органов репродуктивной системы. Эта методология позволила идентифицировать у фертильных и бесплодных мужчин дифференциально экспрессированные метаболические и сигнальные пути, которые объединяют генотип и фенотип конкретного индивида в единое целое. Обобщены современные представления о взаимосвязи окислительного стресса и дисбаланса редокс-систем с повреждением ДНК сперматозоидов как ведущего механизма развития идиопатического бесплодия. Дана характеристика роли микроРНК, метиломных аберраций, дефицита фосфолипазы C дзета сперматозоидов в патологии фертильности. Расшифровка молекулярного профиля и молекулярных фенотипов бесплодия как результата взаимодействия генетических и средовых факторов является необходимым условием скрининга наиболее информативных биомаркеров, оценки их стратификационного потенциала и валидации новых молекул в качестве потенциальных мишеней целевой терапии.
За два последних десятилетия наблюдается экспоненциальный рост исследований, посвященных различным аспектам репродуктивного здоровья мужчин [1]. Увеличение случаев бесплодия, сопровождающееся снижением качества спермы, объясняет повышенный интерес научного сообщества к этой проблеме для поиска основных причин и разработки эффективных вариантов профилактики и лечения [2–5]. Мужское бесплодие – многофакторная форма патологии, включающая широкий спектр расстройств. Эндокринные и иммуногенные нарушения, анатомические и генетические аномалии, а также инфекции половых путей влияют на репродуктивный потенциал [6, 7]. Другие факторы, включая возраст, стресс, ожирение, образ жизни, курение, алкоголь, также ассоциированы с мужским бесплодием [8–10].
В большинстве случаев причины снижения фертильности у конкретного пациента остаются неизвестными и, по различным оценкам, от 20 до 75% диагностированного мужского бесплодия считаются идиопатическими [11]. Несмотря на высокую распространенность, этиология этой формы бесплодия мало изучена. Вместе с тем использование новых технологий секвенирования генома позволило выявить массу редких точечных мутаций, ответственных за нарушение различных сторон репродуктивного процесса [6]. Помимо моногенных мутаций распространенной генетической причиной бесплодия являются анеуплоидии, такие как синдром Клайнфельтера и мутации Y-хромосомы, которые в совокупности составляют до 20–25% всех случаев необструктивной азооспермии [12, 13].
Окислительный стресс также рассматривается как одна из основных причин мужской инфертильности [14]. По меньшей мере у 40% пациентов наблюдаются признаки активации свободнорадикальных процессов, которые индуцируют перекисное окисление липидов и повреждение ДНК сперматозоидов с образованием 8-гидрокси2’-дезоксигуанозина (8OHdG) [15]. Последний обладает высокой мутагенностью и может способствовать новым мутациям, примерно 75% из которых происходят в мужских зародышевых клетках. Анализ локусов образования 8OHdG в геноме сперматозоидов человека выявил около 9000 областей, уязвимых для атаки продуктами окислительного стресса. Хотя эти поврежденные основания, как правило, распределены по всему геному, определенная область на 15-й хромосоме, по-видимому, является предпочтительной мишенью для окислительной атаки. Этот локус соответствует области, с которой ассоциированы мужское беспл...
