Молекулярные механизмы патогенеза миомы матки: анализ мутаций гена MED12 в российской популяции

Цель исследования. Определить спектр и частоты различных соматических мутаций в тканях миом в последовательности экзона 2 гена MED12, выявить среди них характерные для российской популяции.
Материал и методы. Коллекция: образцы ткани 50 миом от 42 пациенток (от 1 до 4 миоматозных узлов от каждой), а также аликвоты крови всех пациенток. Выделение ДНК и амплификация экзона 2 гена MED12 (общая длина фрагмента 320 н.п.). Определение последовательностей, полученных ПЦР-продуктов методом Сенгера с последующим анализом соматических мутаций – однонуклеотидных замен и делеций в экзоне 2 гена MED12.
Результаты исследования. Различные варианты соматических мутаций в экзоне 2 гена MED12 были обнаружены в 25 из 50 исследованных образцов тканей миом. Доля опухолей с мутациями составила 50%, а доля пациенток, в миомах которых были обнаружены соматические мутации, составила 43%. Среди обнаруженных мутаций 80% составили однонуклеотидные замены (6 вариантов), 20% были представлены делециями различной длины. Вычислены частоты встречаемости каждого варианта однонуклеотидной замены. Результаты сопоставлены с данными по европейской и американской популяции.
Заключение. Показано, что в 50% изученных образцов ткани миом присутствуют соматические мутации в экзоне 2 гена MED12. Данные по частотам встречаемости таких мутаций в целом согласуются с ранее опубликованными исследованиями по другим популяциям. Таким образом, мутации в гене MED12 являются генетическими маркерами лейомиом, прогностическая ценность которых требует дальнейшего изучения. Три из пяти обнаруженных делеций и одна однонуклеотидная замена являются новыми, возможно, специфическими для российской популяции.

Миома матки (лейомиома) представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль миометрия – мышечного слоя матки. Такие опухоли диагностируются у 40–50% женщин репродуктивного возраста, чаще в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах [1, 2]. Однако в последние десятилетия случаи диагностирования миом у женщин до 30 лет участились. В настоящее время диагноз «миома матки» встречается у 3,3–7,8% женщин до 30 лет, причем заметную долю таких пациенток составляют женщины с нереализованной репродуктивной функцией [3].

Симптомы, вызываемые миомами, зависят от расположения и величины опухоли; чаще всего это боли, кровотечения и нарушение функции соседних органов вследствие сдавливания их разрастающейся опухолью. Современные методы лечения включают в себя гормонотерапию и хирургические методы – выполняемые лапароскопическим, лапаротомическим и влагалищным доступами миомэктомии, а нередко и гистерэктомии (что особенно нежелательно в репродуктивном возрасте женщины). Ни один из методов лечения миомы матки не лишен недостатков и не может исключать осложнения и рецидивы. Развитие миомы может вести к бесплодию, осложнять течение беременности, а также вызывать проблемы при вынашивании и в родах [4]. Все это делает миому матки одной из важнейших угроз репродуктивному здоровью женщин.

До недавнего времени не существовало единого мнения о причинах развития миомы матки. Обычно выделяли несколько факторов, способствующих развитию миомы матки: нарушение выработки половых гормонов; хронические воспалительные заболевания женской половой сферы (хронический сальпингоофорит, инфекции, передающиеся половым путем); аборты, внутриматочные контрацептивы; заболевания эндокринных желез (щитовидной железы, надпочечников и др.). Среди этих факторов также обычно фигурирует «генетическая предрасположенность к возникновению миомы матки», что подтверждается наличием «семейных форм» данного заболевания у 5–10% больных [5], однако конкретных механизмов такой предрасположенности до недавнего времени описано не было [6, 7].

Поиск генетических причин развития миом ведется уже более 20 лет. Поскольку миомы являются моноклональными опухолями, то есть развиваются из одной клетки-предшественницы, наибольшие усилия исследователей были сосредоточены на соматических изменениях генома опухолей. Еще в 90-х годах прошлого века с помощью FISH были описаны крупные перестройки в геномах миом – такие как трисомия 12 и делеция на 7-й хромосоме (del(7)(q22q32), размер которой может достигать нескольких миллионов нуклеотидов [8, 9], а также целый ряд других крупных дупликаций и делеций [10–12]. По мере развития методов детекции геномных перестроек были обнаружены также соматические делеции и дупликации меньшего размера, характерные для генома миом [12, 13]. Это, в первую очередь, транслокации, затрагивающие гены семейства HMGA (например t(12;14)(q15;q23-24) и t(6;14)(p21;q23-24), а также делеции на хромосомах 1, 22 и др. [14].

Наиболее значимым открытием последних лет в области патогенеза миом стало описание соматических мутаций в гене MED12, который кодирует одну из субъединиц медиаторного комплекса РНК-полимеразы II. На протяжении последних 5 лет был опубликован целый ряд работ, в которых показано, что соматиче...

Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Тихончук Е.Ю., Согоян Н.С., Адамян Л.В., Сухих Г.Т.