Молекулярные механизмы тромбогенеза

Ведущим элементом системы гемостаза и оптимальной моделью для анализа механизмов реализации и нарушения тромбогенеза являются тромбоциты. Адгезия тромбоцитов инициируется фактором Виллебранда, коллагеном, фибронектином, тромбоспондином и ламинином через гликопротеин (GP)VI, комплекс GPIb–V–IX, интегриновые рецепторы α2β1 и αІІbβ3 и рецепторы Fcγ IIA. Их активация сопровождается повышением внутриклеточного уровня Ca2+, фосфорилированием белков, адгезией и дегрануляцией тромбоцитов. Ключевыми стимуляторами фазы прогрессирования являются гуморальные плазменные и аккумулированные в плотных гранулах тромбоцитов факторы: AДФ, TХA2, адреналин, серотонин и тромбин. Их действие опосредовано стимуляцией рецепторов, связанных с белком G: Gq, Gi, Gs, Gz, G12, G13, которые, активируя аденилатциклазу, фосфолипазу C, фосфоинозитид-3-киназу и p115-RhoGEF, усиливают рекрутирование тромбоцитов в зону повреждения. Фаза стабилизации характеризуется зависимой от контакта сигнализацией с участием интегринов, в частности αIIbβ3, лигандом которых является преимущественно фибриноген, обеспечивающий реорганизацию цитоскелета тромбоцитов, формирование прочных связей и ретракцию тромба.

Важнейшей детерминантой реакции крови на повреждение стенки сосуда является активация системы гемостаза, которая обеспечивает не только формирование тромба и закрытие дефекта стенки, но и включение воспалительной реакции, а в ряде случаев — индукцию системного ответа на повреждение [1, 2]. Многоуровневая организация и многофакторность регуляции системы гемостаза определяют широкую вариабельность проявлений патологии системы свертывания крови и патогенетических механизмов ее развития. Изучению гемостаза посвящено огромное количество работ, позволивших описать клинические проявления, основы молекулярной биологии и генетики геморрагических заболеваний, а также определить тактику и стратегию коррекции нарушений гемостаза [3—8]. В то же время анализ патогенеза различных заболеваний внутренних органов (коронарная патология, острое нарушение мозгового кровообращения, гломерулопатии, язвенная болезнь и ее осложнения — острые кровотечения и др.) привел к пониманию участия и роли системы гемостаза в регуляции репаративной регенерации органов [9—11]. В частности, в развитии дизрегенераторного синдрома, ассоциированного с нарушением течения воспаления, ангиогенеза и репарации тканей [12—14]. Так, доказана роль факторов системы гемостаза (пурины, тромбин, СD40 и пр.) в развитии атеросклероза и атеротромбоза, сопровождающегося поражением коронарных и церебральных сосудов; подтверждено участие тромбина, тромбоксанов, Р-селектина и других рецепторов тромбоцитов в патогенезе гломерулопатий; обсуждаются механизмы нарушения межмолекулярных связей в системе коагуляции и функционировании тромбоцитов при кровотечениях разной локализации [15—18].

В настоящее время современная стратегия диагностики нарушений в системе свертывания крови базируется на комплексном анализе всех звеньев регуляции гемостаза. Такой анализ включает, как правило, оценку реологических свойств крови, показателей реактивности сосудистой стенки (эндотелий- и адренозависимая регуляция), адгезии и агрегации тромбоцитов [19—24]. При длительном патологическом процессе, сопровождающемся нарушениями гомеостаза, важная роль отводится параметрам функционального состояния тромбоцитов: спонтанная и индуцированная агрегация, уровень фактора Виллебранда (ФВ), метаболический гомеостаз тромбоцитов. При анализе системы плазменной коагуляции учитываются механизмы реализации внешнего и внутреннего путей. Причем изучение факторов коагуляции имеет смысл лишь при одновременной оценке системы антикоагуляции плазмы крови, учитывающей состояние физиологических антикоагулянтов (антитромбина ІІІ, белка С, тромбомодулина, ингибитора внешнего пути активации свертывания крови). И наконец, судить об эффективности гемостаза нельзя без анализа состояния системы фибринолиза (ключевыми показателями которого являются характеристика фибринолиза, уровень ингибитора активатора плазминогена и пр.) [21—23].

Разнонаправленность такой диагностики породила проблемы анализа и корректной трактовки статуса гемостаза. Подтверждением этого могут быть современные, порой противоречивые, представления о состоянии системы гемостаза при кровотечениях из язв гастродуоденальной зоны. Так, у больных с данной патологией отмечается как усиление (и склонность к тромбообразованию), так и снижение свертывания крови (соответственно, регистрируется уменьшение или увеличение времени рекальцификации плазмы, изменение параметров протромбинового времени). Кроме того, выявлено нарушение толерантности плазмы крови к гепарину (отражающей изменения уровня антитромбина 3), активация фибринолитической системы за счет мощного освобождения активаторов фибринолиза (тканевых киназ, плазминогена и его активатора — урокиназы), изменение функционального статуса тромбоцитов [7, 13, 17].

С нашей точки зрения, для решения данной проблемы требуется не только адекватная оценка статуса системы тромбогенеза, но и анализ возможных механизмов нарушения иммунологической и нейрогуморальной реактивности, компенсаторных реакций сосудистой стенки. Столь широкий спектр требований не случаен, ведь в конечном итоге эффективность гемостаза зависит от сопряженной активации тканевых факторов и стенки сосудов, коагуляционной системы крови и функции тромбоцитов.

В этом отношении оптимальной моделью для анализа системы тромбогенеза являются тромбоциты, что обосновывается рядом положений. Во-первых, тромбоциты представляют собой интегральную часть физиологического ответа на повреждение сосудистой стенки. Во-вторых, тромбоциты могут модулировать статус разных звеньев системы коагуляции, эндотелия и соединительной ткани (система факторов роста). В-третьих, тромбоциты являются триггерами воспалительного ответа в месте повреждения (за счет экспрессии Р-селектина, СD40, освобождения серотонина и гистамина, тромбоксана А2 — ТХА2 и пр.). И в-четвертых, являются мишенью системных и локальных регуляторов, а значит, могут отражать реактивность организма [2, 12, 17].

Механизм активации тромбоцитов

Возможность использов...

Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н.