Молекулярные паттерны, связанные с повреждением, при интрамуральной миоме матки и бесплодии

Цель: Изучить содержание молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPs), у пациенток с миомой матки (ММ) при фертильности и инфертильности.
Материалы и методы: Проведено одноцентровое проспективное исследование, в которое были включены 90 женщин. Основную группу составили 60 пациенток с интрамуральной ММ, из них 30 пациенток с ММ и бесплодием (основная группа); 30 фертильных пациенток с интрамуральной ММ составили группу сравнения. 30 здоровых женщин без миомы матки были включены в контрольную группу. Определяли содержание искомых DAMPs (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), белок S100, интерлейкин-10, глутатион, мочевая кислота, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХC-ЛПНП), фибриноген) в сыворотке крови.
Результаты: Полученные данные свидетельствуют о значимом повышении уровней глутатиона, мочевой кислоты и ЛПНП при наличии ММ независимо от фертильности в сравнении с показателями контрольной группы. Более выраженные изменения показателей (повышение содержания белка S100, мочевой кислоты и ЛПНП, а также снижение содержания глутатиона) выявлены при наличии интрамуральной ММ и бесплодии в сравнении с фертильными и здоровыми пациентками. Предложенные маркеры DAMPs (глутатион, ЛПНП, белок S100, мочевая кислота) могут быть использованы в качестве диагностических и прогностических маркеров инфертильности при наличии интрамуральной ММ. При достижении значений пороговых показателей (глутатион менее 413 мкмоль/л; белок S100 более 0,172 мкг/л; мочевая кислота более 280,5 мкмоль/л; ЛПНП более 3,78 ммоль/л) относительный риск бесплодия возрастает. 
Заключение: Проведенное исследование существенно расширяет представления о патогенезе бесплодия при ММ и верифицирует наличие системных метаболических нарушений (оксидативно-воспалительный стресс) как кофактора инфертильности.

Вклад авторов: Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Гаспаров А.С. – концепция и дизайн исследования, редактирование; Колесникова С.Н., Алёшкина Е.В. – сбор и обработка материала, написание текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы» Минобрнауки России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Гаспаров А.С., Алёшкина Е.В. Молекулярные паттерны, связанные с повреждением, при интрамуральной миоме матки и бесплодии.
Акушерство и гинекология. 2024; 5: 108-117
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.48

На сегодняшний день воспалительный патогенез многих пролиферативных гинекологических заболеваний (аденомиоз, миома матки (ММ), эндометриоз-ассоциированное бесплодие и другие) не вызывает сомнений [1, 2].

В литературе представлены убедительные данные о том, что хроническое активное иммунное воспаление играет существенную роль в формировании ММ [3, 4]. Известно, что в случае наличия хронического воспалительного иммунного профиля (вследствие хронического слабовыраженного системного воспаления) в матке, подвергающейся воздействию ряда повреждений, включая внутриматочные инфекции, внутриматочные вмешательства и менструации, иммунная система включает механизмы пролиферации и фиброза, что приводит к формированию миомы [5, 6]. Обнаружено достоверное повышение провоспалительных медиаторов и цитокинов, а также профибротических субстанций при ММ [1, 7].

В последние годы существенное значение воспалению придается и в репродуктологии. Известно, что ряд репродуктивных процессов, таких как овуляция, менструация, плацентация и беременность, во многом зависят от статуса воспалительной системы [8]. Очевидно при этом, что дисрегуляция степени или длительности воспаления напрямую сопряжена с патофизиологией инфертильности. Это и позволяет предположить, что ряд заболеваний, ассоциированных с бесплодием, также связаны с хроническим слабовыраженным системным воспалением. Роль хронического воспаления изучена при бесплодии и синдроме поликистозных яичников, эндометриоз-ассоциированном бесплодии, первичной яичниковой недостаточности и ряде других заболеваний [9–11].

Пока до конца непонятно, каким образом хроническое асептическое воспаление влияет на фертильность. В качестве гипотезы рассматриваются предположения о воздействии на фолликулогенез посредством оксидативного стресса [12], а также влияние на рецептивность эндометрия [13].

Для хронического асептического воспаления характерны накопление и повышение концентрации эндогенных молекул, высвобождаемых из поврежденных или погибших клеток, называемых молекулярными паттернами, связанными с повреждением (damage-associated molecular pattern, DAMPs), которые могут являться ценными биомаркерами для изучения степени воспаления. DAMPs могут формироваться из различных источников и включают внеклеточные белки, такие как бигликан и тенасцин С, и внутриклеточные белки, такие как высокомобильная группа box 1 (HMGB1), гистоны, белки S100, белки теплового шока (HSP) и белки плазмы, такие как фибриноген, Gc-глобулин и сывороточный амилоид А и проч. [14].

На наш взгляд, с учетом данных литературы, представляет интерес изучение системного содержания DAMPs как маркеров системного асептического воспаления (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), белок S100, интерлейкин-10, глутатион, мочевая кислота, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХC-ЛПНП), фибриноген) у фертильных женщин с ММ, пациенток с ММ и бесплодием в сравнении с контрольной группой здоровых женщин.

Цель исследования: изучить содержание DAMPs у пациенток с ММ при фертильности и инфертильности.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной задачей в исследование были включены 90 пациенток репродуктивного возраста с ММ (FIGО 3–6 тип).

Проведено одноцентровое проспективное исследование, в которое были включены 90 женщин.

В ходе исследования пациентки были разделены на 2 группы. Основную группу составили 60 пациенток с интрамуральной ММ: из них 30 пациенток с ММ и бесплодием (основная группа); 30 фертильных пациенток с интрамуральной ММ составили группу сравнения. 30 здоровых женщин без ММ были включены в контрольную группу.

Обозначение обследованных групп: М+Б – основная группа с бесплодием; М-Б – группа сравнения без бесплодия; М- – контрольная группа.

Критерии включения в основную группу: возраст 20–35 лет; ММ (FIGO 3–6 тип); отсутствие беременности более 1 года регулярной половой жизни; регулярный менструальный цикл; отсутствие приема гормональных препаратов в течение последних 6 месяцев; неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения в анамнезе; нормальный овариальный резерв (уровень антимюллерова гормона (АМГ)≥1,2 нг/мл); отсутствие оперативного лечения по поводу ММ в анамнезе; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения в группу сравнения: возраст 20–35 лет; ММ (FIGO 3–6 тип); регулярный менструальный цикл; женщины, обратившиеся для планового и диспансерного наблюдения и подбора контрацепции в течение 12 месяцев после родов, у которых во время беременности и/или до беременности была диагностирована ММ; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения из основной группы: субмукозная ММ (по FIGO 0–2 тип) и субсерозная ММ (FIGO 7 тип); большие размеры миоматозного узла и матки (более 12 недель беременности) [15]; наличие острых воспалительных заболеваний органов малого таза; женское бесплодие трубного происхождения, верифицированное на момент исследования; женское бесплодие цервикал...

Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Гаспаров А.С., Алёшкина Е.В.