Моногенные формы сахарного диабета

Моногенные формы сахарного диабета являются редкой патологией среди различных вариантов нарушений углеводного обмена. В настоящее время к ним относятся варианты, обусловленные генетическими нарушениями функции ?-клеток поджелудочной железы и/или факторов, участвующих в метаболизме глюкозы. В данном обзоре изложены сведения об этиопатогенезе 11 вариантов сахарного диабета типа MODY и основных причинах неонатального сахарного диабета.

Бурное развитие молекулярной генетики позволило расши­рить наши представления о возможных причинах нарушений угле­водного обмена, с которыми все чаще приходится сталкиваться в рутинной практике эндокринолога. Диапазон этих нарушений очень широк и охва­тывает как умеренное повышение уров­ня гликемии натощак, так и случаи с развернутой клинической картиной сахарного диабета (СД). До недавнего времени все случаи СД, манифестиру­ющего в детском возрасте, относились к СД 1 типа, единственно возможным способом лечения которого оставалась инсулинотерапия. Как и прежде, в пода­вляющем большинстве случаев причи­ной СД у детей является аутоиммунная деструкция β-клеток, но примерно в 5-7 % случаев патогенез развития заболева­ния связан с иными механизмами [1].

Лидирующее положение среди редких вариантов СД занимают моногенные формы, ассоциированные с мутациями в генах, обеспечивающих нормальное раз­витие и функцию β-клеток поджелудоч­ной железы. Понимание молекулярно­генетических основ возникновения СД является ключом к ранней и адекватной диагностике указанных форм диабета и назначению патогенетически обосно­ванного лечения. Согласно этиологиче­ской классификации СД Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association (ADA) и Всемирной организации здравоохранения, моногенные формы выделены в подгруппу “Генетические нарушения функции β-клеток”. В настоящем обзоре речь пойдет о наиболее важных в практике детского врача моногенных формах - СД типа MODY и неонатальном СД.

Диабет типа MODY

СД типа MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-доминатным типом наследо­вания и обусловленная мутациями генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Впервые тер­мин “диабет зрелого типа у молодых” и аббревиатуру MODY ввели S. Fajans и R. Tattersall в 1975 г. для определения непрогрессирующего или малопрогрес­сирующего диабета у молодых пациен­тов с отягощенным семейным анамне­зом [2]. Ими было описано 3 семьи с аутосомно-доминантной формой СД, характеризующейся ранним началом и относительно нетяжелым течением: у 7 из 12 больных, диагноз которым был поставлен до 30 лет, осложнения отсут­ствовали спустя в среднем 37 лет.

Исследования последних лет показа­ли, что частота наследственных форм СД не столь редка, как принято считать. В среднем MODY выявляется в 2-5 % случаев среди общей заболеваемости СД 1 и 2 типов и в половине случаев при гестационном диабете [3]. На сегодняш­ний день известны мутации в 11 генах, приводящие к развитию разных типов MODY, которые различаются по частоте встречаемости, клинической картине и терапевтической тактике ведения паци­ентов. Мутации в генах HNF1A и GCK признаны наиболее частыми причинами MODY (около 70 %) во всех проведен­ных в Европе популяционных исследо­ваниях [4]. При этом в них продемон­стрирована различная распространен­ность подтипов MODY в обследуемых группах. Так, среди обследуемых паци­ентов во Франции и Италии преобладал MODY2 [5], в то время как в Британии чаще верифицировали MODY3 [6].

Один из самых частых вариантов MODY (40-60 %) - тип MODY2, свя­зан с мутациями в гене глюкокиназы (GCK), кодирующем этот фермент. К настоящему моменту описано около 200 мутаций в этом гене (http://www.hgmd.cf.ac.uk). Инактивирующие гете­розиготные мутации приводят к парци­альному дефекту глюкокиназы и ассо­циированы с MODY2. Гомозиготные мутации ведут к полному дефициту фер­мента и ассоциированы с перманент­ным СД новорожденных. Фермент глю­кокиназа (гексозо-6-фосфотрансфераза) принадлежит к семейству гексокиназ и катализирует фосфорилирование глю­козы в глюкозо-6-фосфат в гепатоцитах и β-клетках островков поджелудочной железы. Мутации в гене GCKприводят к нарушению способности глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и как след­ствие - увеличению минимальной кон­центрации глюкозы, при которой стиму­лируется секреция инсулина. Снижение скорости секреции инсулина при дефек­те глюкокиназы зависит от типа мутации и может достигать 60 %. Секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюко­зой обычно сохранен, что может свиде­тельствовать о нарушении чувствитель­ности к углеводам. Активность глюкоки­назы также может снижаться вследствие недостаточной аккумуляции гликогена в клетках печени за счет активации вторичных путей глюкогенеза [7, 8]. Клиническая картина в случае MODY2 характеризуется умеренной непрогрес­сирующей гипергликемией натощак и гестационным сахарным диабетом. В семьях таких пациентов родственники первой и второй степени родства чаще всего имеют фенотип “мягкого” вариан­та СД 2 типа, либо умеренную гипергли­кемию натощак, либо нарушение толе­рантности к глюкозе (НТГ). Как пра­вило, повышение гликемии натощак не превышает 5,5—8,0 ммоль/л, выявляется у детей и молодых взрослых (до 40 лет), носит бессимптомный характер, не про­грессирует в течение длительного вре­мени, не приводит к сосудистым ослож­нениям и не требует медикаментозной коррекции. Показатели гликированного ге...

Н.А. Зубкова, Ю.В. Тихонович, А.Н. Тюльпаков