Морфеа. Современный взгляд на проблему

В последние годы отмечен неуклонный рост заболеваемости локализованной склеродермией (морфеа). В статье обобщены современные данные отечественной и зарубежной литературы о клинической картине, течении и принципах терапии заболевания. В настоящее время ни один из методов терапии морфеа не является высокоспецифичным. Продолжающиеся научные и клинические исследования, нацеленные на поиск препаратов, способных влиять как на воспаление, так и на образование фиброза, показывают ограниченную состоятельность терапии на современном этапе развития медицины и открывают новые возможные перспективы для лечения пациентов.

Введение

Локализованная склеродермия (ЛС, морфеа) – хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется появлением на коже очагов ограниченного воспаления в виде эритемы и отека с последующим формированием в них склероза и/или атрофии кожи и подлежащих тканей.

В последние годы число больных ЛС среди населения земного шара увеличилось. Согласно статистическим данным, распространенность дерматоза в РФ на 2018 г. составила 15,9 случая на 100 тыс. человек, заболеваемость – 4,1 на 100 тыс. Наиболее распространенной формой среди взрослого, преимущественно женского, населения является бляшечная склеродермия (43,9%), за которой следует генерализованная (многоочаговая) форма; линейная склеродермия преобладает в детском возрасте и встречается в 41,8% случаев; смешанная форма выявляется у 15% пациентов [1–3].

Этиопатогенез морфеа

Этиология дерматоза до конца не выяснена, но известно, что определенные триггерные факторы (инфекция, лекарственные препараты, инсоляция, травматизация) способны провоцировать развитие заболевания у генетически предрасположенных людей. В патогенезе ЛС ключевая роль отводится иммунологическим нарушениям, избыточному образованию и накоплению в коже и подлежащих структурах коллагена, а также нарушениям в регуляции матриксных протеиназ и микроциркуляции [1, 2].

Однозначного мнения относительно генетических аспектов ЛС пока не сформировано. Наиболее сильные генетические ассоциации морфеи были обнаружены с аллелем HLA II класса DRB1*04:04 и аллелем I класса HLA-B*37. При этом аллели, ассоциированные с морфеей, отличались от аллелей, обнаруженных при системной склеродермии, что дает возможность говорить об иммуногенетических различиях между этими заболеваниями [4–6]. В то же время у лиц с ЛС отмечена более высокая частота сопутствующих и семейных аутоиммунных заболеваний [2]. Так, в популяционных исследованиях был выявлен повышенный риск морфеи у пациентов с ревматоидным артритом, рассеянным склерозом и аутоиммунным тиреоидитом, что свидетельствует в пользу общих генетических ассоциаций данных патологий [5]. Велика вероятность того, что развитие ЛС связано не только с локусами HLA, но и с другими генами, что требует дальнейших исследований [4].

Участие иммунных механизмов в развитии морфеа неоспоримо. Изменения в системе иммунокомпетентных клеток приводят к продукции аутоантител. Развитие аутоиммунной дисрегуляции подтверждается тем, что до половины пациентов с морфеа имеют повышенный уровень трех основных аутоантител: антинуклеарных, антигистоновых и антител к одноцепочечной ДНК, тогда как другие аутоантитела наблюдаются с частотой ниже 10%, что указывает на связь заболевания с аутоиммунными нарушениями [7–9].

У пациентов с ЛС формируется дисбаланс клеточного и гуморального механизмов иммунной регуляции [10]. Так, результаты исследований В.А. Волнухина и соавт. продемонстрировали активацию Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующуюся инфильтрацией очагов склеродермии CD4+- и CD8+-клетками, которые могут принимать участие не только в иммунных реакциях в дерме, но и в деструктивных процессах, развивающихся при склеродермическом процессе в эпидермисе [11]. Другие авторы выявили повышение CD4+ Т-хелперов и снижение цитотоксических Т-лимфоцитов CD3+ и CD8+, при этом показатели иммуноглобулина м (IgM) и IgA были повышены, а IgG – снижен [12].

Активация иммунной системы и нарушение ее регуляции запускают механизмы нарушения метаболизма коллагена и фибробластов. Лимфоциты, макрофаги и эндотелиальные клетки высвобождают профибротические цитокины (интерлейкин-2 – ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-17, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α и transforming growth factor-β1 – TGF-β1), активирующие фибробласты. Это в свою очередь ведет к формированию фиброгенного фенотипа фибробластов, повышению их митогенной активности и стимуляции синтеза коллагена I, III, VI, VII, X типов, фибронектина и протеогликанов [13, 14].

С другой стороны, TGF-β1 блокирует синтез коллагеназы [15, 16], а ИЛ-4 блокирует интерферон-γ, известного как ингибитор синтеза проколлагена в фибробластах [16].

Нарушение микроциркуляции при ЛС обусловлено как поражением сосудистой стенки капилляров (преимущественно артериол), так и изменением свойств крови. Первичные изменения, стимулированные скорее всего воздействием антиэндотелиальных антител, запускают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 – циркулирующие молекулы межклеточной адгезии, VCAM – молекулы адгезии сосудистого эндотелия, Е-селектин), которая в свою очередь регулируется ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и TGF-β1. Развивается отек с утолщением базальной мембраны и гиперплазией сосудистой интимы. Внутрисосудистые изменения характеризуются нарушением агрегации форменных элементов крови, гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза, что приводит к стазу, микротр...

Позднякова О.Н., Немчанинова О.Б., Часнык А.С., Склянова Е.Ю., Решетникова Т.Б.