Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружно-генитальным эндометриозом

Цель исследования. Изучение морфологического и молекулярного субстрата нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружным генитальным эндометриозом, вступающих в программу вспомогательных репродуктивных технологий. Материал и методы. Были обследованы 148 бесплодных пациенток: 50 – с наружным генитальным эндометриозом 1–2-й ст. (исследуемая группа), 44 – с эндометриоидными кистами яичников (группа сравнения) и 54 – с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (контрольная группа). Всем пациенткам проводилась аспирационная пайпель-биопсия эндометрия на 6–8-й день после овуляции. В серийных парафиновых срезах определяли количество пиноподий, уровень экспрессии ЛИФ, НОХА10, гликоделина А, интегрина αvβ3, ароматазы в поверхностном эпителии, железистом эпителии и строме эндометрия. Результаты. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом (исследуемая группа и группа сравнения) по сравнению с контрольной группой количество пиноподий было значимо ниже (р<0,05), отмечалось снижение экспрессии ЛИФ, НОХА10, интегрина αvβ3 и гликоделина А в поверхностном эпителии и значимое повышение уровня экспрессии ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия (р<0,05). Максимальный уровень экспрессии ароматазы наблюдался у пациенток с эндометриоидными кистами яичников. Заключение. У пациенток с бесплодием, сочетающимся с наружным генитальным эндометриозом, в эндометрии отмечается снижение количества пиноподий, ЛИФ, НОХА10, гликоделина А, интегрина αvβ3 и повышение ароматазы. При этом выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью наружного генитального эндометриоза. Таким образом, изменение рецептивности эндометрия может быть одной из ведущих причин бесплодия и более низкой эффективности реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Эндометриоз – процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Это дисгормональное, иммунозависимое и генетически детерминированное заболевание, выявляемое у 10–15% женщин репродуктивного возраста, 30–50% которых бесплодны [2–4]. Считается, что одним из этиологических факторов, лежащих в основе снижения фертильности женщин при эндометриозе, является изменение рецептивности эндометрия в связи с появлением в нем молекулярных и структурных дефектов, что в свою очередь приводит к нарушению процесса имплантации. При этом эндометрий женщин, страдающих эндометриозом, может иметь нормальную гистологическую структуру, но содержать изменения на молекулярном уровне в период «окна имплантации» [5]. Наиболее изученным морфологическим маркером сохранной рецептивности эндометрия являются структурные образования в виде выпячиваний апикальной части эпителия поверхностного эндометрия, называемые пиноподиями [6]. Развитие пиноподий ассоциировано с увеличением экспрессии лейкемия-ингибирующего фактора (ЛИФ) и его рецептора и интегрина αvβ3 в середину лютеиновой фазы менструального цикла [7]. В течение преимплантационного периода в тканях эндометрия присутствует широкий спектр цитокинов, наиболее изученным из которых является ЛИФ. Данный цитокин продуцируется эндометрием в течение всего менструального цикла, однако уровень его значительно выше в секреторную фазу цикла. В свою очередь бластоциста имеет на своей поверхности специфические ЛИФ-рецепторы: LIF-R и gp130, что свидетельствует о возможном механизме взаимодействия эмбриона и эндометрия [8]. Отмечается корреляция экспрессии ЛИФ и его рецептора с присутствием пиноподий на поверхности эндометрия человека, при этом максимальная экспрессия цитокина и рецептора совпадает со стадией расцвета пиноподий [9].

Интегрины – это трансмембранные гликопротеины, состоящие из двух нековалентно связанных α и β-субъединиц. В эндометрии человека экспрессируются три интегрина: α1β1, α4β1 и αvβ3. Считается, что только αvβ3 появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, первым взаимодействующего с трофобластом в период «окна имплантации», и продолжает экспрессироваться во время беременности. На поверхности эмбриона также выявлен интегрин αvβ3, что указывает на его явную роль в процессе имплантации [10]. По данным некоторых авторов пик выработки интегрина αvβ3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий [8].

Гликоделин А – гликопротеин из группы плацентарных белков также рассматривают как один из маркеров рецептивности эндометрия, чья экспрессия связана с уровнем прогестерона и функцией желтого тела. Гликоделин А появляется на поверхности эндометрия во время «окна имплантации», продолжает экспрессироваться в первом триместре беременности и обладает мощной иммуносупрессорной активностью, обеспечивая локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион [10].

НОХА-10 – белок гена из семейства НОХ-генов, содержащего гомеобокс (последовательность ДНК, кодирующая факторы транскрипции). НОХА-10 участвует в пролиферации, дифференцировке клеток и воздействует на рецептивность эндометрия. Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла и регулирует образование пиноподий и активность продукции интегрина αvβ3 и IGFBP1 [11]. По данным ряда авторов, снижение экспрессии НОХА-10 в период «окна имплантации» у женщин с эндометриозом приводит к снижению частоты имплантации [12, 13].

Известно, что эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, а метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством особых ферментных систем, принадлежащих к цитохромам Р450. Было выявлено, что в эутопическом эндометрии лютеиновой фазы цикла пациенток с наружным генитальным эндометриозом уровень мРНК ароматазы выше, чем у пациенток без данного заболевания [14]. В исследовании группы авторов выявлено повышение экспрессии ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при наружном и внутреннем эндометриозе по сравнению с контролем [15].

Все вышеизложенное указывает на возможное влияние указанных маркеров рецептивности эндометрия на процесс имплантации.

Целью данного исследования явилось изучение морфологического и молекулярного субстрата нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), вступающих в программу вспомогательных репродуктивных технологий.

Материал и методы исследования

На базе ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России было исследовано 148 образцов биоптата эндометрия бесплодных женщин: у 50 – с НГЭ 1–2-й стадии, верифицированным при лапароскопическом лечении в отделении оперативной гинекологии (исследуемая группа); у 44 – с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) (группа сравнения) и у 54 – с трубно-перитонеальным факто...

Коган Е.А., Калинина Е.А., Колотовкина А.В., Файзуллина Н.М., Адамян Л.В.