Моторный белок кинезин-6 и ишемическая болезнь сердца

Описана возможная роль кинезинов в развитии ишемической болезни сердца в эффективности лечения статинами. В организме человека представлены 45 кинезинов, являющихся суперсемейством универсальных и самых простых моторных белков и экспрессирующихся почти во всех тканях. Уровень кинезина 6 на 5% выше экспрессии других кинезинов в определенных сегментах коронарных артерий и относительно низок в органах, играющих неизвестную роль в восприимчивости к атеросклерозу. В результате ряда общегеномных исследований ассоциаций выявлена роль полиморфного маркера Thr719Arg гена кинезина 6 в развитии ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и эффективности терапии статинами.

В последние десятилетия в медицине произошло сущест­венное продвижение вперед в понимании патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и совершенствова­нии терапии для снижения риска их развития. Тем не менее ССЗ остаются главной причиной смерти и заболеваемости в индустриально развитых странах, быстро распространяю­щимися в невысокоразвитых странах и составляют около 30% всех смертей во всем мире. Начиная с первого применения ста­тинов в 1987 г., смертность и заболеваемость от ССЗ снизилась более чем на 30%, а риск развития ССЗ — на 70%. Солидные продвижения вперед были сделаны в генетических поисках причин ССЗ и эффективности сердечно-сосудистой терапии. В конце XX века часто упоминалась «the genomics revolution» и широкое генотипирование у человека [1].

В так называемых общегеномных исследованиях ассоциаций GWAS (Genomic-Wide Assotiation study) изучаются статисти­ческие ассоциации между фенотипом и большим количеством генетических маркеров, предположительно информирующих о глобальной вариабельности генома [2]. Эти исследования сотен тысяч генетических вариантов идеально подходят для открытия новых механизмов заболеваний, так как не основаны на какой-либо конкретной гипотезе [3]. В ряде таких исследований выяв­лена роль полиморфного маркера Thr719Arg гена кинезина-6 (KIF6) в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), инфарк­та миокарда (ИМ) и эффективности терапии статинами.

Цель настоящего обзора — описание современных данных, касающихся изучения роли генетического полиморфизма кинезина-6 у больных ИБС.

Место белков-кинезинов в физиологии клетки. Цитоскелет является характерной чертой для клеток высших эукари­от и состоит из 3 основных компонентов: микротрубочек, актиновых микрофиламентов и промежуточных филаментов. Все они представляют собой полимерные фибриллы, пост­роенные из глобулярных белков (актина и миозина), кото­рые, взаимодействуя между собой и с другими клеточными структурами, придают цитоплазме механическую прочность и эластичность. При помощи моторных белков вдоль структур цитоскелета осуществляется внутриклеточный транспорт.

Существуют 3 больших семейства моторных белков: кинезины, динеины и миозины, являющихся ферментами, которые катализируют превращение энергии АТФ в механическое дви­жение органелл вдоль структур цитоскелета и имеют некоторые общие черты в своем строении. Кинезины и динеины связаны с микротрубочками [4, 5], а миозины — с актиновыми микрофиламентами. Движение отдельных органелл, как правило, является результатом действия нескольких моторных белков, и правильность транспорта обеспечивается тонкой регуляцией их активности [6], которая осуществляется несколькими путями: регуляция их ферментной активности, сродства к грузу, сродс­тва к цитоскелетным структурам, а также их уровня в клетках. Причем в большинстве случаев задействовано сразу несколько путей. По современным представлениям, транспорт органелл в животных клетках происходит в 2 стадии: на большие расстоя­ния они двигаются по микротрубочкам, а их локальное переме­щение происходит по актиновым филаментам.

Микротрубочки и актиновые филаменты являются динамич­ными структурами и постоянно находятся в процессе полиме­ризации-деполимеризации на их концах и имеют полярность. Большинство кинезинов и миозинов передвигаются в направле­нии плюс-конца [7], тогда как динеины и некоторые кинезино- подобные белки — к минус-концу микротрубочек [8].

Необходимость развитого цитоскелета в клетках эукариот для внутриклеточного транспорта, очевидно, связана с их отно­сительно большими размерами. Если бы в клетках животных, имеющих размеры от десятков микрон до десятков сантиметров, частицы переносились при помощи простой диффузии, как в прокариотических клетках, такой транспорт занимал бы слиш­ком много времени. По приблизительным подсчетам, чтобы в результате теплового движения преодолеть расстояние от тела клетки до нервного окончания в некоторых моторных нейронах, небольшой везикуле потребовалось бы около 500 000 лет [9]. Однако, благодаря так называемому быстрому аксональному транспорту с участием микротрубочек и моторного белка кинезина, это происходит гораздо быстрее.

Кинезины — суперсемейство универсальных и самых про­стых моторных белков, состав и функции которых наиболее изучены как in vitro, так и in vivo. Первый транспортер этого типа был обнаружен в гигантском аксоне кальмара, а вскоре и в других типах клеток. Однако до сих пор взаимосвязь между отдельными кинезинами не до конца понятна [10].

Классификация кинезинов. В настоящее время всего идентифицированы 45 членов суперсемейства кинезинов. Использование ранее многочисленных классификаций кинезинов вносило некоторую путаницу, так как в итоге общее количество кинезинов достигало 100. В 2003 г. на конферен­ции Американского сообщества клеточной биологии (the American Society for Cell Biology) номенклатура всех семейств кинезинов ...

Королева О.С., Затейщиков Д.А.