Муколитики в лечении кашля у детей: многогранность свойств

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.8.84-88

12.10.2018
102

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия

Острые респираторные заболевания продолжают занимать первое место в структуре детской заболеваемости. Это связано с большим количеством и изменчивостью штаммов респираторных инфекций, а также с периодическим открытием их новых видов. Кашель у детей – одна из самых частых жалоб при развитии респираторных заболеваний. Однако необходимо помнить и о внелегочных болезнях, протекающих с развитием этого симптома. При заболеваниях органов дыхания у детей препаратами выбора при лечении кашля считаются муколитики. Преимуществом муколитических препаратов является способность разжижать мокроту без увеличения ее количества. Антиоксидантное и противовоспалительное действия муколитиков ускоряют выздоровление пациентов. Способность этих препаратов препятствовать адгезии бактерий на эпителии верхних дыхательных путей и разрушение под их влиянием биопленок уменьшают частоту инфекционных осложнений острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Введение

Острые респираторные заболевания продолжают занимать первое место в структуре детской заболеваемости, и вряд ли такая ситуация изменится в ближайшее время, т.к. продолжают появляться новые респираторные вирусы. Сегодня обнаружено более 200 инфекционных штаммов, вызывающих острые заболевания дыхательных путей (ДП). После прикрепления к клетке слизистой оболочки ДП и внедрения вируса внутрь клетки начинается его активная репликация (размножение), что приводит к развитию интоксикации и воспалению. Поскольку с воздухом при дыхании вдыхается масса вирусов, бактерий, пылевых частиц и других инородных тел, для ослабления их болезнетворного действия организму необходимы постоянно действующие защитные системы. В ДП функционирует несколько защитных механизмов, и одним из основных является мукоцилиарная система, включающая три функционально связанных компонента: реснитчатый эпителий, перицилиарный слой секрета и двуслойный бронхиальный секрет, состоящий из геля и золя [1]. Эпителий ДП является многорядным мерцательным. На 80% он состоит из реснитчатых клеток, на поверхности которых располагаются реснички, которые постоянно двигаются с достаточно большой скоростью. Слизь продуцируют бокаловидные клетки, находящиеся между клетками эпителия, и базальные недифференцированные клетки. В норме клетки эпителия обновляются каждые 4–8 недель. Реснички двигаются в перицилиарном слое. Во время движения они выпрямляются и погружаются своими верхушками в бронхиальный секрет, который проталкивают вместе с находящимися на его поверхности инородными частицами. В норме реснички соседних клеток движутся координированно, что обеспечивает однонаправленное передвижение слизи [2]. Мукоцилиарный клиренс эффективен, когда осуществляется координированная работа ресничек и продукция адекватной по количеству и вязкости слизи [3]. Движение слизи, осуществляемое ресничками, отличается в разных отделах респираторного тракта: на передних концах нижних носовых раковин оно направлено ко входу в нос, в более глубоких отделах полости носа, из трахеи и бронхов слизь продвигается в сторону ротоглотки. В околоносовых пазухах движения ресничек ориентированы в сторону естественных соустий [4].

Бронхиальный секрет сложный по составу и содержит такие вещества, как иммуноглобулины, в т.ч. секреторный IgA, и неспецифические факторы защиты (альвеолярные макрофаги, ферритин, С-реактивный протеин, сывороточные глобулины, лактоферрин и др.), обладая в нормальных условиях выраженными бактерицидными свойствами [5].

Проникновение патогена в ДП и последующее его размножение в клетках респираторной системы приводят к слущиванию эпителия с резким полнокровием сосудов микроциркуляторного русла, повышению их проницаемости, что в свою очередь ведет к отеку слизистого и подслизистого слоев. Нарушается координированная и эффективная деятельность ресничек и возникает цилиарная дискинезия. В секреторном аппарате также происходят изменения: реснитчатые клетки частично заменяются слизеобразующими бокаловидными, гиперплазируются бронхиальные железы, что приводит к гиперпродукции слизи. За счет увеличения слизеобразования и преобладания фракции геля (более густой) над золем происходит снижение противовирусной и антибактериальной активности секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного IgA, интерферона, лизоцима и других веществ. Это в свою очередь повышает способность патогенных микроорганизмов прикрепиться к слизистой оболочке ДП и создает благоприятные условия для микробной колонизации. В результате нарушения перистальтики мелких бронхов и деятельности реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи нарушается необходимый дренаж трахеобронхиального дерева. Когда мукоцилиарный клиренс перестает обеспечивать эффективное очищение ДП, возникает кашель – защитный рефлекс организма, направленный на восстановление нормальной проходимости респираторного тракта.

Кашель – это особый вид экспираторных движений. Он начинается с фазы короткого вдоха, вслед за которым следует форсированный выход. При этом воздух покидает воздухоносные пути под давлением, что сопровождается звучным кашлевым толчком [6].

Причины возникновения кашля у детей

Существует достаточно много заболеваний и состояний, при которых появляется кашель. Также кашель различается по характеру, интенсивности, продолжительности и длительности. Эти особенности кашля чрезвычайно важны для дифференциальной диагностики легочных и внелегочных заболеваний, сопровождающихся этим симптомом [7].

Основные причины возникновения кашля у детей:

  • острые инфекции верхних ДП (острые респираторные вирусные инфекции, тонзиллофарингиты, риносинуситы, ларингиты);
  • острые инфекции нижних ДП (ларинготрахеиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии);
  • аллергическое воспаление слизистой оболочки респираторного тракта;
  • обструкция ДП;
  • другие факторы.

По длительности кашель подразделяется на острый (продолжительностью до 3 недель) и хронический (продолжительностью 3–8 недель и более).

По характеру кашель у ребенка бывает продуктивным («влажным»), т.е. с выделением мокроты, и непродуктивным («сухим») без выделения мокроты.

Однако у детей раннего возраста вследствие физиологических (густой бронхиальный секрет, нарушение его эвакуации по бронхам, недостаточная работа мышц бронхов, слабый кашлевой рефлекс) и анатомических особенностей (узость дыхательных путей) кашель чаще непродуктивный. Поэтому субъективно выделения мокроты как будто не происходит, хотя она и образуется [8].

Диагностика кашля

Различные заболевания могут сопровождаться характерным кашлем, что в некоторых случаях может помочь в диагностике (см. таблицу) [7, 9].

Всегда нужно помнить, что кашель – это лишь симптом легочного или внелегочного заболевания, ставшего причиной его развития. Поэтому, прежде чем начать лечение кашля, необходимо установить точный диагноз. Следует индивидуально подходить к диагностике кашля у каждого конкретного пациента. Диагноз устанавливается на основании анамнестических, физикальных и дополнительных лабораторных и/или инструментальных данных. Обследование пациента на первом этапе включает физикальный осмотр, клинический анализ крови, консультацию ЛОР-врача, при необходимости рентгенологическое обследование органов грудной клетки, носоглотки и придаточных пазух носа.

На втором этапе в случаях затяжного течения кашля необходимо уточнение анамнестических данных в отношении наследственной предрасположенности, наличия атопии, гастроэнтерологических заболеваний (эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс), туберкулезного анамнеза, курения родителей, а также стрессовых ситуаций (неврологический кашель). Дополнительное обследование включает спирографию с бронхолитиками, провокационные пробы с физической нагрузкой, аллергологическое обследование, исключение паразитарной и глистной инвазии, серологическое исследование на коклюш (вакцинация не исключает заболевания), атипичные возбудители (микоплазменная и хламидийная инфекции). При наличии показаний – фибробронхоэндоскопия, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография, эзофагогастродуоденоскопия [9, 10].

Муколитики в лечении кашля у детей

При заболеваниях органов дыхания у детей лекарственными средствами выбора для лечения кашля являются препараты группы муколитиков (или секретолитические). К их числу относятся производные цистеина (N-ацетилцистеин, карбоцистеин), производные бензиламина (бромгексин, амброксол), а также препарат Дорназа альфа (рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза), используемый в лечении муковисцидоза [11].

Муколитические препараты разжижают мокроту без увеличения ее количества. Для обеспечения различных способов доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.) препараты этой группы выпускаются в различных лекарственных формах – растворах для приема внутрь и ингаляций, в виде сиропов, шипучих таблетках и т.д.

Муколитики используются как при острых, так и при хронических бронхолегочных заболеваниях и болезнях ЛОР-органов.

Некоторые специалисты считают, что муколитики, в т.ч. и ацетилцистеин, вызывают синдром «заболачивания легких». Но это мнение представляется ошибочным, поскольку эти препараты улучшают эвакуацию мокроты, делая ее менее вязкой, а не за счет увеличения объема, как это свойственно отхаркивающим препаратам. С осторожностью муколитики следует назначать детям первых месяцев жизни с несовершенным кашлевым рефлексом и склонным к быстрому снижению мукоцилиарного клиренса. Детям раннего возраста назначение муколитиков сочетают с проведением вибромассажа, причем последний прием препарата должен осуществляться не менее чем за 2 часа до сна. Врачам также следует помнить о недопустимости применения любых муколитиков с противокашлевыми лекарствами прямого или непрямого действия, угнетающими кашлевой рефлекс (кодеин, окселадин, преноксдиазин и др.), т.к. это может приводить к накоплению в легких массы мокроты.

Одним из наиболее часто назначаемых муколитиков является ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин). В клинической практике ацетилцистеин применяется уже полвека, хотя первые шаги к использованию этого препарата врачи сделали еще 2000 лет назад, внеся в перечень доступных в то время лекарственных средств куриный бульон, богатый цистеином – аминокислотой, производным от которой, собственно, и является ацетилцистеин. В I в. древнегреческий врач Диоскорид включил куриный бульон в знаменитое собрание рецептов лекарственных препаратов De Materia Medica. Авиценна также считал его полезным для больных, а еврейский врач Маймонид в XII в. рассматривал куриный суп как отличное питание, обладающее лекарственными свойствами.

В ацетилцистеине в отличие от цистеина атом водорода замещен остатком уксусной кислоты, стабилизирующим молекулу. В организме человека цистеин легко разделяется на пировиноградную кислоту и водород, но в изначальном, нерасщепленном, виде содержит те же сульфгидрильные (тиоловые) группы, что и ацетилцистеин, а значит, также способен разжижать мокроту. Открытие молекулы ацетилцистеина положило начало созданию нового класса специфически действующих синтетических муколитиков [12].

Ацетилцистеин имеет ряд преимуществ по сравнению с другими муколитическими средствами. Основной механизм его действия состоит в способности разрывать дисульфидные мостики кислых мукополисахаридов мокроты, не увеличивая ее объем, что снижает вязкость мокроты, разжижает ее и облегчает выведение из ДП. В результате этого уменьшается воспаление в слизистой оболочке бронхов. Лечебный эффект ацетилцистеина достигается быстрее, чем при применении других муколитиков. Следует также отметить, что в отличие от других муколитических средств, разжижающих только слизистую мокроту, ацетилцистеин активен в отношении любого вида мокроты, в т.ч. слизисто-гнойной и гнойной [13, 14]. Помимо разжижения бронхиального секрета препарат способен разжижать назальный секрет [15].

Способность разрушать вязкий слизисто-гнойный и гнойный секрет в респираторном тракте важна при бактериальных инфекциях, когда необходимо быстро вывести мокроту и предотвратить распространение заболевания в нижние ДП.

Ацетилцистеин является уникальным препаратом с тройным действием. Помимо муколитического он оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действия. Последний эффект связан с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая, легко отдавая водород, нейтрализует окислительные радикалы. Препарат обладает и непрямым антиоксидантным действием. Благодаря усилению синтеза глутатиона – главного антиокислительного резерва организма повышается защита клеток от повреждающего воздействия свободных радикалов, свойственного интенсивной воспалительной реакции. При раннем приеме ацетилцистеина в первые часы острого заболевания препарат, действуя как антиоксидант, может предотвратить развитие оксидативного стресса и облегчить состояние больного.

В результате уменьшается воспаление бронхов, выраженность клинических симптомов, повышается эффективность лечения респираторных заболеваний. Таким образом, ацетилцистеин обеспечивает дополнительную защиту органов дыхания от повреждающего воздействия активных форм кислорода, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта [16, 17].

Еще одно немаловажное свойство ацетилцистеина заключается в способности препятствовать адгезии бактерий на эпителии верхних ДП, уменьшая посредством этого частоту инфекционных осложнений острых респираторных вирусных инфекций у детей за счет снижения колонизации бактериями и вирусами слизистых оболочек. Также ацетилцистеин разрушает биопленки грамотрицательных и грамположительных бактерий, грибов, предотвращает их образование, оказывая прямое разрушающее воздействие на внеклеточный матрикс, что позволяет рассматривать его в качестве перспективного неантибактериального компонента терапии инфекций, связанных с образованием биопленок [18, 19].

Кроме того, ацетилцистеин стимулирует активность мукозных клеток, разрушающих фибрин и кровяные сгустки, что, безусловно, повышает эффективность препарата при инфекционном воспалении в дыхательных путях. Быстрое начало лечения ацетилцистеином не только облегчает отделение секрета, но и устраняет отек, служащий причиной обратимой бронхиальной обструкции.

Ацетилцистеин имеет и другие важные свойства. Его мукокинетическое действие реализуется несколько иначе, чем у других муколитиков (амброксола и карбоцистеина): за счет освобождения ресничек от вязкого секрета. Таким образом, нормализуется мукоцилиарный клиренс – главный защитный механизм респираторной системы. Кроме того, ацетилцистеин улучшает состояние системы местной защиты (барьерной и иммунной функций) респираторного тракта, повышает выработку секреторного IgА и других иммуноглобулинов.

В 2013 г. группой исследователей был проведен систематический обзор 34 исследований с участием более 2000 детей старше 2 лет за более чем 40 лет с целью оценки эффективности и безопасности ацетилцистеина. Анализ клинических исследований показал, что препарат эффективен и безопасен при острых респираторных инфекциях у пациентов, не имеющих хронических бронхолегочных заболеваний, при назначении в качестве симптоматической терапии. Побочных эффектов со стороны дыхательной системы (синдром «заболачивания», бронхоспазм) в исследованиях не было выявлено [14].

Препараты группы муколитиков, в т.ч. ацетилцистеин, включены в международные и российские клинические рекомендации по лечению кашля при острых респираторных заболеваниях у детей. В 2017 г. был организован Междисциплинарный дискуссионный клуб «Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике» при участии ведущих экспертов-пульмонологов России. Было утверждено согласованное мнение экспертов, что ацетилцистеин может применяться как стартовый муколитик с первого дня кашля на фоне острых респираторных инфекций у детей с 2-летнего возраста, т.к. препарат оказывает комплексное (муколитическое, антиоксидантное, противовоспалительное) действие и обладает благоприятным профилем безопасности, хорошо изученным в ходе клинических исследований [20]. Ацетилцистеин также включен в стандарты оказания медико-санитарной и специализированной помощи детям при острых респираторных инфекциях и гриппе, в т.ч. легкой степени тяжести, утвержденные Минздравом РФ.

Всеми перечисленными свойствами ацетилцистеина обладает препарат ЭСПА-НАЦ® фармацевтической компании «Эспарма ГмбХ» (Германия), основанной в 1875 г. Препарат разрешен к применению у детей, начиная с двухлетнего возраста. Выпускается в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь с апельсиновым вкусом. Имеет дозировки 200 и 600 мг и применяется 2–3 раза в сутки. Дозы зависят от возраста больного. Обычно детям от 2 до 6 лет рекомендуют по 100 мг препарата (1/2 пакетика) 2–3 раза в день (200–300 мг/сут), детям старше 6 лет – по 200 мг 2 раза в сутки, обязательно после еды. ЭСПА-НАЦ® 600 мг назначают детям старше 14 лет 1 раз в сутки. Длительность курса, как правило, составляет 5–7 дней при острых заболеваниях ДП и в зависимости от характера и течения заболевания может быть продлена врачом. При хронических заболеваниях, таких как хронический бронхит и муковисцидоз, препарат следует принимать более длительное время для профилактики инфекций. При необходимости курсы лечения могут быть повторены [21].

При применении муколитиков следует помнить, что дополнительный прием жидкости усиливает муколитический эффект препарата. Поэтому вечерний прием ЭСПА-НАЦ® также рекомендуется проводить не позднее, чем за 2 часа до сна, чтобы успеть провести дыхательную гимнастику и дренаж бронхов. Нельзя применять противокашлевые препараты и гистаминолитики при отделении мокроты. В первые 2–3 дня приема муколитических средств кашель и отделение мокроты могут усилиться, что не является побочным эффектом.

Учитывая вышесказанное, препарат может быть рекомендован к назначению в качестве стартовой муколитической терапии при влажном кашле у детей и взрослых.

Заключение

Таким образом препарат группы муколитиков ацетилцистеин ввиду его многогранности свойств позволяет пациентам не только эффективно купировать влажный кашель, но и облегчить состояние, уменьшить интоксикацию, предотвращая развитие оксидативного стресса и действуя как антиоксидант. В результате уменьшается воспаление слизистых оболочек дыхательных путей и выраженность клинических симптомов. Поэтому респираторные заболевания протекают легче и выздоровление наступает быстрее.

Список литературы

1. Mall M.A. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008;21(1):13–24. Doi: 10.1089/jamp.2007.0659.

2. Teff Z., Priel Z., Ghebery L.A. Forces Applied by Cilia Measured on Explants from Mucociliary Tissue.Biophysical J. 2007;92:1813–23. Doi:10.1529/biophysj.106.094698.

3. Stannard W., O’Callaghan C. Ciliary function and the role of cilia in clearance. J Aerosol. Med. 2006;19(1):110–15. Doi: 10.1089/jam.2006.19.110.

4. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Азатян А.С., Крамной А.И. Мукоцилиарный транспорт и двигательная активность цилиарного аппарата слизистой оболочки носа у больных хроническим полипозным риносинуситом. Вестник оториноларингологии. 2008;2:10–13.

5. Сухарев А.Е., Ермолаева Т.Н., Беда Н.А., Мамаева С.А. Иммунохимическое исследование бронхиального секрета в оценке степени эндобронхита. Фундаментальные исследования. 2004:2:27–34.

6. Чучалин А.П., Абросимов В.Н. Кашель. Изд. 2-е, перераб и доп. М.: Человек и лекарство, 2012. 127 с.

7. Respiratory Medicine (ERS/Handbook). Ed. P. Palange, A. Simonds. Printed in the UK by Latimer Trend&Co.Ltd. 2010. 462 c.

8. Зайцева О.В., Барденикова С.И., Зайцева С.В. и др. Современные аспекты патогенетической терапии кашля у детей. Лечащий врач. 2010;2. http://www.lvrach.ru/2010/02/12158998/

9. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: Практическое руководство для врачей / Под ред. проф. Н.А. Геппе, проф. А.Б. Малахова. М., 2012. 47 с.

10. Таточенко В.К. Дифференциальная диагностика кашля у детей и его лечение. Лечащий врач. 2008;3:60–65.

11. Колосова Н.Г., Шаталина С.И. Диагностика и лечение кашля у детей. Лечащий врач. 2015;10:23. [Kolosova N.G., Shatalina S.I. Diagnosis and treatment of cough in children. Lechashchii vrach. 2015;10:23.

12. Ковалева И. Ацетилцистеин спешит на помощь. Да Сигна. 2018;3:13.

13. Zafarullah M., Li W.Q., Sylvester J., et al. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions. Cell. Mol. Life Sci. 2003;60:6–20.

14. Chalumeau M., Duijvestijn Y.C.M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease (Review). The Cochrane Library. 2013;Issue 5.

15. Hayashi H. Inhibitory effect of nasal mucus on the absorption of drugs through respiratory epithelium. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1990;93:40–49.

16. Bergstrand H., Bjornson A., Eklund A., et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar makrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radic. Biol. Med. 1986;2:119–27.

17. Локшина Э.Э., Зайцева О.Л., Зайцева С.В. Новые возможности муколитической терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями. Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):67–72.

18. Riise G.C., Qvarfordt I., Larsson S., et al. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro. Respiration. 2000;67:552–58. Doi: 10.1159/000067473

19. Macchi A., Ardito F., Marchese A., et al. Efficacy of N-acetylcisteine in combination with thiamphenicol in sequential (intramuscular/aerosol) therapy of upper respiratory tract infections even if sustained by bacterial biofilms. J Chemother. 2006;18:507–13. Doi: 10.1179/joc.2006.18.5.507

20. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Зайцева О.В., и др. Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017;4.

21. Инструкция по применению ЭСПА-НАЦ® http://esparma-gmbh.ru/espa-nats

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.И. Шаталина – к.м.н., ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: svetlanashatalina@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2085-0021, Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57194344378

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь