Мутационный статус

26.10.2015
615

Главные надежды на улучшение результатов борьбы против метастатического рака легких (РЛ) сейчас связаны с индивидуализацией лечебной тактики на основе оценки мутационного статуса, то есть молекулярно-генетических факторов, отображающих биологические особенности опухоли. Эту тему медицинский редактор «МВ» Александр Рылов обсудил с заведующим отделением клинических биотехнологий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», доктором медицинских наук К.К. ЛАКТИОНОВЫМ.

— Константин Константинович, за какой год сегодня приведены последние статистические данные по раку легкого в России?

— Пока только есть за 2014-й. В РФ, как и в других развитых странах, эта опухоль остается главной причиной смертности онкологических больных. Ежегодно в нашей стране заболевают около 60 тысяч человек. Но надо с осторожностью относиться к этой цифре и утверждениям, согласно которым в РФ есть годовой прирост заболеваемости РЛ около 3%. Предварительные данные показывают, что сейчас заболеваемость вышла на плато.

— Сказались меры по борьбе с табакокурением?

— Если это и случится, то мы увидим результаты через 15—20 лет. Скорее дело в другом. Изменяется выявляемость этого рака, и малопонятные колебания ее показателей маскируют истинную динамику заболеваемости. Так происходит, по-моему, потому, что в нашей стране много острых проблем с диагностикой РЛ, и именно им я хотел бы посвятить нашу беседу. Что же касается цифры в 60 тысяч новых случаев рака, то специалисты РОНЦ по онкологической статистике, экстраполировав на Россию аналогичные данные западных стран, считают, что масштаб этой проблемы у нас недооценен. Потенциальной величиной для РФ должны бы быть 90 тысяч новых случаев ежегодно. Если бы, повторяю, не проблемы с диагностикой. И хотел бы сегодня остановиться на немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), составляющем 80% от всех опухолей этого органа. При местно-распространенной форме НМРЛ оптимальным является радикальное хирургическое вмешательство. Однако отдаленные результаты хирургического лечения НМРЛ не могут удовлетворять клиницистов. Если говорить о I стадии РЛ, то даже здесь после радикальной, казалось бы, операции выздоравливают не более 70% больных, а 5-летняя выживаемость при II стадии не превышает 50%.

— Диагностика рака легкого начинается с флюорографии?

— Флюорография грудной клетки, как показали крупные пилотные исследования, непригодна как скрининговый метод для выявления ранних стадий РЛ. Хотя она и может использоваться при диспансеризации, обнаруживая признаки других пульмонологических патологий и иногда выявляя здесь «немые опухоли» как метастазы рака иных органов. Золотым стандартом лучевой диагностики РЛ считается компьютерная томография (КТ). Основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического лечения НМРЛ и ориентиром для дальнейшего лекарственного лечения является распространенность опухоли, прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов. И именно КТ дает такую информацию. Но это дорогой метод, и даже в странах с самой богатой медициной он не применяется для скрининга РЛ. Поэтому в реальной практике чаще всего диагностика данной болезни начинается после первичного обращения больного с жалобами, заставляющими терапевта заподозрить опухоль легких. Но и тогда первым лучевым обследованием обычно становится рентгенография, и только потом КТ. Надежных онкомаркеров РЛ пока нет. В итоге на ранних стадиях эта опухоль выявляется только в 25% случаев, а у 75% больных — уже на III—IV стадии, когда возможно только консервативное лечение.

— НМРЛ — это гистологически однородная опухоль?

— Известны два основных морфологических типа этого рака — плоскоклеточный и неплоскоклеточный. Об их особенностях мы узнаем все больше, и это две большие темы, посвященные фактически разным заболеваниям. Предлагаю остановиться в нашей беседе на неплоскоклеточном варианте НМРЛ. Сегодня он вызывает особое беспокойство онкологов. За последние годы эта опухоль перешла в наступление, и мы не понимаем, с чем это связано. Если в начале 2000-х годов соотношение плоско- и неплоскоклеточного НМРЛ составляло 80 и 20%, то сегодня эти цифры выглядят как 50 и 50%. Плоскоклеточный рак — это опухоль курильщиков, а неплоскоклеточный рак чаще встречается у больных молодого возраста и малокурящих или некурящих. Поэтому все более частое выявление неплоскоклеточных опухолей при морфологической верификации диагноза РЛ можно было бы связать с тем, что в западных странах сказались-таки меры по борьбе с табакокурением, начавшиеся там раньше, чем в России. Однако неплоскоклеточные опухоли встречаются все чаще и в странах, где курение не снижается и даже растет.

— Главные успехи в борьбе с метастатическим раком принесла персонализированная терапия, где выбор препарата уточняется молекулярно-генетическими тестами для выявления ключевого повреждения генома раковой клетки. Тогда нужны ли еще гистологические исследования легочной опухоли?

— Словом, можно ли безнаказанно для качества диагностики РЛ пропустить морфологический анализ и сразу после лучевого обследования перейти к молекулярным тестам? Нельзя ни в коем случае! Когда онкологические учреждения направляют в РОНЦ пациентов, страдающих РЛ, мы не начинаем лечение, пока не будет выполнена морфологическая верификация. И очень плохо, что в России только у 68% больных НМРЛ диагноз подтвержден морфологически. В 32% случаев лечат только на основании рентгенологических данных. Поэтому нередко за рак принимают туберкулезный очаг, шаровидную пневмонию или фиброз легочной паренхимы и якобы «лечат» этих пациентов по отечественным онкологическим стандартам и рекомендациям. А ведь в них морфологический анализ включен как обязательный! Мы, сотрудники РОНЦ, выступая на различных образовательных мероприятиях в регионах России, осуждаем эти грубейшие ошибки врачей, мы обращались к руководству онкологической службы России с предложениями ужесточить ответственность за такое «лечение» больного с РЛ. Надеюсь, что сегодня, когда РОНЦ стал структурой Минздрава, а не РАН, усилится и участие нашего центра в организации в РФ диагностики опухолей и контроле за его качеством, и тогда мы сможем изменить ситуацию.

— Поясните, пожалуйста, на примерах двух типов НМРЛ, почему перед молекулярным исследованием так важно гистологическое.

— Хотя каждая из разновидностей НМРЛ содержит клетки, где выявлены свыше 200 различных мутаций и других нарушений генома, большинство из них неважны для лечения больного. Мы называем их «пассажирскими», подразумевая, что такие повреждения генома не влияют на канцерогенез, то есть превращение нормальной клетки в опухолевую. Пока для РЛ известно лишь около 12 так называемых драйверных, или активирующих канцерогенез, мутаций. Но из них для практического онколога значимы только 6, поскольку только против этих молекулярных мишеней сегодня созданы таргетные препараты. В целом же активирующие мутации обнаруживаются примерно у 44% больных с неплоскоклеточным и у 52% — с плоскоклеточным раком. К сожалению, для остальных пациентов с НМРЛ пока остается только химиотерапия, а таргетные препараты применять бессмысленно, поскольку здесь неизвестны их мишени.

В России в стандарты диагностики РЛ пока не входит ни один молекулярный тест, хотя все они уже могут выполняться в нашей стране и упомянуты в последних рекомендациях Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO). Но в практике борьбы против РЛ у нас актуальны как влияющие на выбор лечебной тактики только два анализа: на мутации EGFR и EML4-ALK, поскольку лишь против этих мишеней в РФ зарегистрированы таргетные препараты. А теперь очень важное. Различные активирующие мутации встречаются при плоско- и неплоскоклеточном раке с разной частотой. При «накуренном» плоскоклеточном раке главной (34% случаев) считается мутация KRAS, а типы EGFR и ALK обнаруживаются очень редко (5 и 2%). При неплоскоклеточном раке некурящих преобладают мутации EGFR и ALK (28 и 11%). Частота же мутации KRAS падает до 5%. Поэтому во всем мире молекулярные тесты при каждом из этих видов НМРЛ выполняют для обнаружения только тех мутаций, которые прежде всего для него характерны. А нарушения, редкие для данного гистологического типа, не проверяют. Иначе есть риск бесполезной работы, когда после проверки многих тысяч больных только у одного будет положительный результат. Например, в российской практике молекулярной диагностики РЛ анализ на ALK выполняют только для больных с неплоскоклеточным раком. Надеюсь, я убедил вас в том, как важна морфологическая верификация в диагностике РЛ и насколько незаменима роль патоморфолога в мультидисциплинарной бригаде специалистов, лечащих эту болезнь.

— Наверное, Россия заметно отстает от развитых стран в том, что касается молекулярной диагностики РЛ?

— Вы ошибаетесь. За тот короткий срок с 2004 года, когда была открыта первая активирующая мутация РЛ, мы продвинулись далеко вперед, и сегодня по успешности борьбы против этой болезни занимаем в списке развитых стран достойную позицию. Недавно я был Германии, в Центральной лаборатории по молекулярной диагностике рака при Университетской клинике Кельна. Даже в этой стране с отличной онкологической службой полный 6-компонентный вариант панели тестов на драйверные мутации при НМРЛ предлагают немногие страховые компании, а есть и такие, которые не включают ни одного теста в тот общегражданский страховой пакет, который должен иметь каждый немец. И не так много развитых стран внедрили ту диагностическую технологию, о которой я расскажу на российском примере.

По инициативе RUSSCO и при поддержке нескольких фармкомпаний в РФ уже 6 лет реализуется программа «Канцергеном». В ее рамках любой больной с неплоскоклеточным РЛ может бесплатно пройти проверку на мутации EGFR и ALK. Лаборатории действуют в каждом федеральном округе, причем одна из них — в РОНЦ. Благодаря курьерской службе из любого онкологического ЛПУ образцы тканей поступают в эти лаборатории. Результат можно узнать через 5—7 дней. Ежегодно делается уже 3—4 тысячи анализов, всего их выполнено свыше 11 тысяч. Проводя образовательную работу среди российских онкологов, я и мои коллеги настойчиво убеждаем всех врачей, которые лечат РЛ, использовать замечательные возможности этой программы. Но число обращений в лаборатории растет медленно. Врачи ссылаются на то, что, уточняй или нет мутационный статус, льготный таргетный препарат больной все равно не получит.

— А это верно?

— Ситуация здесь тяжелая, но и небезнадежная. Поясню это на примере препарата Ксалкори (кризотиниб, производитель «Пфайзер»), пока единственно применяемого таргетного лекарства для лечения ALK-позитивного рака легкого, поскольку только он показал лучшие результаты в терапии этой болезни, чем химиотерапия. Лекарство было зарегистрировано в России в 2012 году, а впервые в мире одобрено за год до этого в США. Ксалкори еще не включен в российские льготные списки лекарств. Но в столице при поддержке Департамента здравоохранения Москвы действует программа бесплатного обеспечения кризотинибом больных с ALK-позитивным РЛ, а в нескольких областях аналогичные программы финансируются из региональных бюджетов. Знаю случаи, когда больные и вне таких программ благодаря неравнодушным сотрудникам региональных Минздравов добивались закупок этого препарата. Но, чтобы его получить, пациент обязан пройти ALK-анализ. Поэтому для профессионального сообщества RUSSCO при нашем взаимодействии с Минздравом, нацеленном на улучшение лечения РЛ, ключевой задачей я вижу включение в стандарты диагностики РЛ тестов на EGFR и ALK-мутации. Если это произойдет, то обязанностью врача станет взятие у больного образцов опухоли и отправка их в лабораторную сеть «Канцергеном». Сделать это для ЛПУ относительно несложно, причем и государство не понесет никаких расходов, так как проект финансируют фармкомпании. Если Минздрав согласится с нашим предложением, удастся продлить жизнь многих больных с РЛ.

— Как ALK-мутация «запускает» канцерогенез и как действует препарат, нацеленный на данное повреждение генома?

— Ген ALK в нормальных условиях кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор ALK, передающий внутрь клетки активирующий сигнал через ряд других ферментов. Рецептор ALK обнаруживается в разных тканях, и его функциональное значение пока малопонятно. Но ген ALK может участвовать и в канцерогенезе. Свое название он получил от заболевания — анапластической лимфомы, при которой в клетках опухоли был впервые выявлен этот вариант генетического нарушения, соответственно киназа анапластической лимфомы. Онкогенные свойства возникают у ALK различными путями: через приобретенные мутации гена ALK с повреждением его функций, через гиперэкспрессию специфического ALK-белка, но чаще через транслокацию, то есть смену места участков хромосом с образованием химерного гена. Гиперэкспрессия химерного гена ALK сопровождается патологической активацией ALK-рецептора и связанных с ним нисходящих внутриклеточных путей. Однажды возникшая неконтролируемая пролиферация в клетке неизбежно приводит к ее опухолевому перерождению. Кризотиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, в том числе киназы анапластической лимфомы. В результате мощной и селективной ингибиторной активности этого лекарства прекращается патологическое деление и наступает апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих ALK-гибридные белки.

— А в чем лечение рака препаратом Ксалкори оказалось лучше, чем химиотерапия?

— Была проведена серия исследований I—III фазы PROFILE 1014, PROFILE 1001, PROFILE 1005 и PROFILE 1007, где сравнивалось лечение кризотинибом в качестве терапии первой линии без какой-либо предшествующей химиотерапии либо в качестве препарата второй линии вслед за лечением химиопрепаратами. Медиана выживаемости без прогрессии (МВБП) в группе кризотиниба увеличилась почти в раза 2 раза по сравнению со стандартной химиотерапией при том и другом варианте терапии, а частота общих ответов — более чем втрое. Например, если лечение кризотинибом сравнивалось со стандартной химиотерапией в 1-й линии, то МВБП составило соответственно 11 и 7 месяцев; а если во 2-й — то 7,7 и 3 месяца. При этом самые распространенные нежелательные явления на фоне лечения кризотинибом имели легкую степень тяжести. По всем оцененным аспектам функционирования и качества жизни у больных, получавших кризотиниб, улучшение было значительно более выраженным, чем на фоне химиотерапии. Таким образом, результаты исследования PROFILE 1007 и PROFILE 1014 продемонстрировали достоверное преимущество лечения кризотинибом по сравнению с химиотерапией больных, страдающих ALK+ НМРЛ, причем как по эффективности, так и безопасности и сохранению качества жизни.

По результатам этих исследований кризотиниб признан стандартом как 1-й , так и 2-й линии терапии ALK-позитивного НМРЛ и включен по этим показаниям в зарубежные рекомендации NCCN и ESMO, а также в рекомендации RUSSCO и Ассоциации онкологов России. В целом же лечение кризотинибом увеличивает продолжительность жизни больных с ALK+НМРЛ почти до 3 лет.

— И последний вопрос в нашем интервью: в чем сегодня состоит роль и задачи РОНЦ в борьбе против рака легкого?

— В первую очередь мы — консультативное учреждение. Поэтому задача действующих в нашем центре мультидисциплинарных бригад врачей — химио- и лучевых терапевтов, торакальных хирургов, морфологов, пульмонологов — в том, что выбрать наилучший путь диагностики и терапии для данного больного, а затем передать наши рекомендации в то онкологическое ЛПУ, где его будут лечить дальше. Для лечения же собственными силами мы, как правило, отбираем самых трудных пациентов. На нашей базе ведется большая образовательная и методическая работа по РЛ, а также клинические испытания лекарств. Но примечательно, что нигде в России Ксалкори не проходил предрегистрационные испытания. В этом РФ последовала примеру других стран, посчитавших результаты испытаний PROFILE настолько убедительными, что по примеру США они быстро зарегистрировали у себя Ксалкори без дополнительных проверок. Однако нам очень важно было понять, окажется ли этот препарат столь же полезен для наших больных, как и для европейской популяции, участвовавшей в основных клинических исследованиях Ксалкори, поскольку известно, что у различных рас отличается частота встречаемости драйверных мутаций для разных видов НМРЛ, в том числе и ALK. На сегодняшний день в РОНЦ уже около 100 больных получили лечение этим таргетным препаратом. Мы проанализировали общие результаты такой терапии, они полностью соответствуют полученным в работах PROFILE.

На правах рекламы

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Наши издания