НПВС-нефропатии

Обсуждаются роль традиционных неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2, а также основные механизмы развития НПВС-нефропатий. Рассматриваются разнообразные варианты поражения почек при назначении НПВС, наиболее значимые факторы риска, принципы лечения и возможные пути профилактики.

Разнообразные фармакологические эффекты (противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) обусловили
широкое применение этой группы лекарственных средств при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болевым симптомом, а также лихорадочных состояниях. По некоторым данным, более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВС для снижения
боли и интенсивности воспалительного процесса, из них до 40 % составляют люди в возрасте старше 65 лет [1]; в Канаде ежегодно выписывается около 1 млн рецептов на НПВС [2], в Германии – до 97 млн [3], в США в 2000 г. было выписано более 111 млн рецептов [4]; в Великобритании в 2001–2002 гг.
ибупрофена и диклофенака было продано на сумму 80 млн фунтов стерлингов (www.ppa.org.uk/news/pact-042002.htm), а мировая продажа одного из представителей этой группы, целекоксиба, в 2001 г. превысила 3,1 млрд долл. [5]. Интерес к этой группе лекарственных средств возрос после того, как
были получены данные о способности этих препаратов предупреждать колоректальный рак [6], рак молочной железы [7], а также болезнь Альцгеймера [8].

Термин НПВС был введен в клиническую практику в 1949 г. по отношению к фенилбутазону через 3 года после того, как было продемонстрировано противовоспалительное свойство кортикостероидов, поэтому, оказывая противоспалительный эффект подобно стероидам, но имея другую химическую структуру, они получили название нестероидных противовоспалительных средств [9].

НПВС представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые даже в пределах не только одного класса, но и доз одного лекарственного средства могут оказывать различные эффекты, включая побочные. Так, частота развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
не отличалась среди пациентов, получавших и не получавших ибупрофен в низких дозах, тогда как лечение высокими дозами напроксена в значительной степени повышала частоту развития данного осложнения [10]. Аспирин в низких дозах обладает более высокой селективностью в отношении
циклооксигеназы-1, его пресистемное действие проявляется на уровне тромбоцитов портальной циркуляции, тогда как в высоких дозах препарат блокирует активность двух изоформ циклооксигеназы [11].

Механизм действия этих средств, cвязанный с блокадой синтеза простагландинов (ПГ) вследствие инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ), был установлен в 1971 г. [12]; за это открытие John R. Vane в 1982 г. был удостоен Нобелевской премии в области медицины. В последующие годы по мере
развития молекулярной биологии было установлено существование нескольких изоэнзимов циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 (роль последней уточняется), кодируемых различными генами [13, 14].

Синтез ЦОГ-1 в разных органах и тканях, в частности почках, осуществляется независимо от процессов воспаления, и образующиеся под влиянием фермента простаноиды имеют большое значение в поддержании гемостаза и цитопротекции.

Синтез ЦОГ-2, как правило, индуцируется воспалительными цитокинами и хемокинами, поэтому считалось, что угнетение ЦОГ-1 приводит к развитию побочных эффектов, тогда как ингибиция ЦОГ-2 оказывает терапевтический эффект. Выявленные различия позволили разработать новый класс
лекарственных средств – коксибы, которые селективно угнетают активность ЦОГ-2, тем самым уменьшая выраженность воспалительной реакции, при этом анальгетический эффект по сравнению с неселективными препаратами не снижается. Однако в последующем результаты экспериментальных и
клинических исследований показали, что образование ЦОГ-2 может происходить вне зависимости от процессов воспаления и оба изофермента присутствуют в разных органах, включая почки. Образующиеся при этом ПГ участвуют не только в патогенезе некоторых заболеваний, но и в поддержании нормальной функции многих органов [15]. Так, например, ПГI2 в головном мозге предотвращает поражение и гибель нейронов [16], что может иметь значение в лечении и предупреждении инсультов [17], снижает давление в малом круге кровообращения при легочной гипертензии [18, 19], участвует в регуляции имплантации эмбриона. Кроме того, в экспериментальных
исследованиях показана роль НПВС в замедлении развития атеросклероза в постменопаузальном периоде [20].

Большую роль играют простаноиды и в поддержании нормальной функции почек, причем следует подчеркнуть, что образование того или иного ПГ в разных отделах почки зависит от экспрессии в этих отделах ЦОГ-1 или ЦОГ-2, что объясняет значительную региональную гетерогенность простаноидов в
почках [21], а возможно, и разный механизм, при котором оба изофермента оказывают влияние на функцию почек и сердечно-сосудистую систему [22].

В почках экспрессия ЦОГ-1 выявлена в мезангиальных клетках, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках, париетальных клетках капсулы Шумлянского–Боумена, кортикальном и мозговом слоях собирательных трубочек [21]. Экспрессия мРНК ЦОГ-2 и иммунореактивного протеина обнаружена в
клетках macula densa

В.В. Чельцов