Надежда или погрешность: могут ли комбинации ингибиторов тирозинкиназы EGFR и других препаратов заменить монотерапию?

Развитие таргетной терапии на протяжении последних 20 лет вне всякого сомнения изменило прогноз и течение части опухолей легкого. Значимое увеличение частоты объективных ответов, времени на фоне терапии, а также общей продолжительности жизни больных – крайне важный результат этого этапа. Тем не менее существование массы апробированных опций ставит много вопросов о выборе оптимального варианта лечения на основании клинических характеристик конкретного пациента. В рамках данного обзора авторы хотели напомнить читателю о существующих возможностях терапии, а также предположить возможные варианты для более индивидуального подхода к выбору терапии на основании имеющихся в литературе данных.

Введение

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – одна из самых частых и смертельных опухолей человека. Крайне значимым прорывом в лечении опухолей этой локализации стало открытие активирующих мутаций, первыми из которых стали драйверные мутации EGFR в 2004 г. [1]. Принципиальное значение данного феномена заключалось в крайне высокой чувствительности опухолей, ассоциированных с «активирующими» мутациями к направленному блокированию белков, являющихся продуктом измененных генов [1]. Данные белки, активируя различные сигнальные каскады внутри опухолевых клеток, обеспечивали им ключевые свойства, характерные для опухолевого процесса. Практически с самого открытия этих нарушений стало очевидно, что опухоли, ассоциированные с драйверными мутациями, нуждаются в применении другого лечебного подхода, которым и оказалась таргетная терапия [2].

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR

Несмотря на невиданную ранее эффективность при применении таргетных препаратов носителями опухолей с «драйверными» мутациями, а также очевидно меньшую токсичность препаратов с направленным механизмом действия, первый виток исследований был направлен на подтверждение этих преимуществ перед цитостатическими режимами на основе препаратов платины в рамках рандомизированных исследований. По результатам многих подобных работ, таргетные препараты первого поколения гефитиниб и эрлотиниб, а много позднее икотиниб превосходили цитостатическую терапию по частоте объективных ответов, для таргетных препаратов зачастую превышавшей 70%, а также времени до прогрессирования (ВДП) опухоли, которая на круг для монотерапии таргетными препаратами 1-го и 2-го поколений составляла 12–14 месяцев против 6–8 для платиновых дуплетов [3, 4–11]. Тем не менее долгое время вопрос, увеличивает ли применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в первой линии относительно первой цитостатической линии продолжительность жизни пациентов, оставался открытым. Несмотря на очевидные сложности в подтверждении большей продолжительности жизни больных при использовании таргетных препаратов, увеличение ее медианы до 24 и более месяцев не оставляло сомнений в существенной роли таргетного блокирования EGFR. Первой работой, позволившей сказать о преимуществе в выживаемости пациентов, получавших таргетные препараты, были исследования ингибитора EGFR второго поколения афатиниба – LUX Lung 3 и 6 [12–15]. Любопытно, что достоверное увеличение выживаемости показано только для подгруппы больных с одним из наиболее частых видов молекулярных нарушений, характеризующихся более высокой чувствительностью к терапии ИТК, – делеций в 19-м экзоне, в то время как для L858R преимуществ выявлено не было [16]. Общее концептуальное и формальное подтверждение повышения выживаемости было показано позднее и для другого ингибитора второго поколения (дакомитиниба) в исследовании ARCHER 1050 [17]. Все описанные достижения привели к тому, что на определенном этапе группой сравнения для новых препаратов и режимов стали уже ингибиторы 1-го поколения. Именно в сравнении с ними и было показано некоторое увеличение ВДП для ингибиторов второго, а позднее и третьего поколений [18]. Немаловажно, что причины большей эффективности ингибиторов новых поколений были обусловлены разными особенностями этих препаратов. Так, ингибиторы второго поколения уже являлись необратимыми ингибиторами EGFR и связывались с треонином в 790-й позиции, но кроме этого блокировали и другие рецепторы семейства эпидермального фактора роста, которые могли принимать участие в формировании резистентности. В то же время ингибиторы третьего поколения, в частности наиболее изученный его представитель осимертиниб, могли связываться с рецептором, несущим наиболее частый вариант резистентности (вторичную мутацию Т790М), таким образом предотвращать ее возникновение и продлевать эффект относительно более ранних препаратов [19].

Итак, к настоящему моменту получены неоспоримые доказательства преимуществ таргетных препаратов для больных мутациями EGFR, а также другими вариантами активирующих мутаций. В качестве примера можно привести результаты исследования GioTag, выявившего, что медиана продолжительности жизни при максимально благоприятном сценарии для больных мутациями EGFR может достигать 41,3 месяца [20].

Тем не менее процесс развития направленного блокирования EGFR продолжается и на горизонте появляются ингибиторы следующего (четвертого) поколения. Отличием нового поколения ингибиторов должны стать принципиально другие сайты связывания, расположенные вне АТФ-связывающего кармана, который служит для прикрепления 1–3-го поколений ИТК. Подобный механизм подавления активности EGFR позволяет избегать блокирующего связь влияния вторичный мутаций – T790M и C797S [21, 22].

На текущий момент большинство аллостерических ингибиторов находятся на начальном этапе клинического изучения, тем не менее некоторые любопытные наблюдения можно сделать уже сейчас. Так, есть веские основания предполагать, что новое поколение ингибиторов обладает недостаточной активнос...

Ф.В. Моисеенко