Фарматека №13 / 2022
Надропарин в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда: взгляд клинического фармаколога
Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко, Воронеж, Россия
Вопросы рационального выбора и назначения антитромботических средств остаются крайне актуальной проблемой в современной медицине. Одним из наиболее распространенных проявлений тромботических осложнений в клинике является острый коронарный синдром (ОКС). Развитие ОКС требует обязательного применения антиагрегантов и парентеральных антикоагулянтов прямого действия. В данном обзоре рассмотрены преимущества и недостатки нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Обозначено место надропарина кальция в лечении тромботических осложнений, в т.ч. в кардиологической практике. Взвешенная оценка при выборе антикоагулянтного препарата сможет обеспечить высокоэффективную и безопасную антитромботическую терапию.
Введение
В Российской Федерации, как и во всем цивилизованном мире, среди причин смертности традиционно лидируют сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и нарушения мозгового кровообращения. На протяжении 2012–2019 гг. в стране наблюдалась устойчивая тенденция к снижению смертности от инфаркта миокарда, однако в 2020 и 2021 гг. она снова стала расти. Подобную отрицательную динамику во многом можно объяснить последствиями пандемии новой коронавирусной инфекции [1–3].
Острый коронарный синдром
ИБС в течение многих лет была и остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Основной причиной госпитализаций при данном заболевании является развитие острого коронарного синдрома (ОКС). Этим термином обозначают любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). ОКС представляет собой предварительный диагноз, выставляемый в первые часы и сутки заболевания, когда специалист еще не располагает достаточными диагностическими данными для окончательного суждения о наличии или отсутствии очагов некроза в миокарде [4, 5]. Развитие ОКС в большинстве случаев считается следствием тромбоза коронарных артерий, что делает его абсолютным показанием к назначению антитромботических препаратов – антиагрегантов и антикоагулянтов [6, 7].
Фармакологическая группа антикоагулянтов прямого действия для парентерального введения представлена нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (НМГ), фондапаринуксом натрия.
Гепарин
Исторически гепарин стал первым лекарственным препаратом группы антикоагулянтов прямого действия. Свое название это соединение получило от греческого слова «hepar» – печень. Это связано с тем, что в 1916 г. данная субстанция с выраженной противосвертывающей активностью была выделена из печеночной ткани. Открытие совершил студент-медик Джей Мак Лин (Jay Mac Lean) в период стажировки у профессора Хоувелла (Howel) университета Джона Гопкинса в ходе экспериментальных научных изысканий. В настоящее время при производстве гепарина для лечебных целей в качестве сырья используют слизистую оболочку кишечника свиней, а также легочную ткань крупного рогатого скота [8, 9]. В 1920-х гг. предпринимались попытки применения гепарина в клинической практике – испытания на добровольцах проводились врачом Массоном (Детройт). И лишь спустя более 20 лет с момента его открытия в преддверии Второй мировой войны гепарин становится полноправным лекарственным препаратом для лечения тромботических осложнений [8, 10].
Гепарин – это линейный гетерополисахарид, который состоит в основном из чередующихся остатков a-Dглюкопиранозилуроновой (глюкуроновой) кислоты и 2-сульфамино-2дезокси-a-D-глюкопиранозы (сульфатированного N-ацетилглюкозамина), связанных a-1,4-гликозидными связями. Кроме сульфатных групп в структуре молекулы гепарина присутствуют также и сульфоэфирные группы. На каждый тетрасахаридный фрагмент приходится приблизительно 5 остатков серной кислоты. Сульфатированные остатки глюкозамина и глюкуроновой кислоты имеют разную длину полимерной цепи и разную молекулярную массу от 2000 до 50000 дальтон [9, 10]. Молекула гепарина имеет полианионный характер, о чем говорит масса отрицательно заряженных групп, расположенных по ходу линейных полимеров. Вследствие этого соединение обладает выраженным отрицательным зарядом. Этим обусловлена способность гепарина образовывать комплексы с определенными белками, что сопровождается изменением их биологической активности [9].
Механизм антикоагулянтного действия гепарина основывается на связывании с антитромбином III (AT-III), который служит физиологическим ингибитором активированных факторов свертывания крови: IХа, Ха, XIa, XIIa и тромбина. Образование комплекса с гепарином повышает активность AT-III примерно в 700 раз. Максимальное ингибирующее действие гепарина отмечается в отношении IIa(тромбин) и Xa-факторов [11, 12]. Высокая аффинность гепарина к АТ-III объясняется уникальной пентасахаридной последовательностью, присутствующей всего лишь примерно в трети всех молекул гепарина. Таким образом, при терапевтических концентрациях, применяемых в клинической практике, почти 2/3 гепарина проявляет минимальную антикоагулянтную активность. Для связывания
