Нарушение экспрессии белков MGMT и эзрина при гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме

Цель исследования. Изучить нарушения экспрессии белков О-6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазы (MGMT) и эзрина при различных формах гиперплазии эндометрия (ГЭ), эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН), высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме (ЭАК) у женщин перименопаузального периода.
Материал и методы. Обследованы 35 женщин перименопаузального периода: с простой ГЭ (ПГЭ) без атипии – I группа (n=12), с комплексной ГЭ без атипии (КГЭ) – II группа (n=9), с КГЭ с атипией (КАГЭ) – III группа (n=5), с ЭИН – IV группа (n=5), с ЭАК – V группа (n=4), верифицированные гистологически и иммуногистохимически с помощью Ki67 и PTEN. Исследованы 9 удаленных маток и
22 соскоба эндометрия. Представлены результаты иммуногистохимического исследования экспрессии ззрина и данные об уровне экспрессии белка MGMT в тканях эндометрия.
Результаты. Уровень экспрессии белка MGMT возрастает при ПГЭ и КГЭ, достигает своего апогея на стадии КАГЭ и ЭИН и снижается при ЭАК. Особенности экспрессии эзрина связаны с тем, что по мере прогрессии заболевания от простой ГЭ до ЭАК происходит потеря его апикальной специфической локализации и свободное накопление в цитоплазме клеток.
Заключение. Полученные результаты клинико-анамнестических, диагностических и иммуногистохимических исследований в приведенных группах больных могут обосновать дифференцированный подход к выбору тактики лечения больных с различными формами ГЭ.

Изучение патогенеза различных форм гиперплазии эндометрия (ГЭ), эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) и рака эндометрия у женщин перименопаузального периода является одной из актуальных задач, что обусловлено высокой частотой рецидивирования процесса и возможностью малигнизации, которая происходит в 29% случаев [1]. Верификация патологического процесса в эндометрии по данным исследования соскобов может быть неточной, так как в соскоб попадает, как правило, функциональный слой, тогда как основные изменения могут локализоваться в базальном эндометрии. Так, например, имеются клинические данные по обнаружению эндометриоидной аденокарциномы (ЭАК) в базальной части эндометрия удаленных маток, тогда как в функциональном слое имелась комплексная ГЭ [2]. По данным литературы в 40% и более случаев был выявлен рак эндометрия при дооперационном диагнозе атипической ГЭ по результатам исследования соскобов эндометрия [3]. До настоящего времени среди патоморфологов нет единого мнения относительно критериев оценки выраженности пролиферативных изменений эндометрия и терминологии, обозначающей формы ГЭ. Mutter с соавт. 2000 г. предложил понятие ЭИН как предраковый процесс с высоким риском малигнизации (30%) [4].

Диагностика ЭИН необходима для своевременного проведения радикального хирургического лечения [4].

ГЭ и ЭИН рассматривают как гормонально-зависимые предраковые процессы, характеризующиеся морфологическими перестройками и накоплением молекулярно-генетических изменений в клетках, обладающих риском развития рака эндометрия [4].

В настоящее время установлено, что в ходе канцерогенеза развиваются не только генетические, но и эпигенетические нарушения, важнейшими из которых является метилирование генов. Метилирование генов изменяет информацию, которая содержится в ДНК, не меняя первичной нуклеотидной последовательности [5]. Белок О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) кодируется геном MGMT, расположенным на 10-й хромосоме. Белок MGMT удаляет метильную группу с позиции О-6 на гуанине и переносит ее на свой цистеин, после чего фермент теряет свою функциональную активность («суицидальный белок»). Белок MGMT участвует в основных биологических процессах, связанных с репарацией ДНК: лигирование, метилирование, деалкилирование (деметилирование), а также в детоксикации, апоптозе и дифференцировке клеток.

Аномальное метилирование промоторов генов-супрессоров опухолевого роста и, как следствие, снижение экспрессии белков-супрессоров, сдерживающих возникновение гиперпластических процессов, выявлено при предраке эндометрия [5–7]. Гиперметилирование промотора гена MGMT приводит к снижению экспрессии белка MGMT, подтверждая общую тенденцию инактивации опухолевых генов-супрессоров метилированием, что является важным путем в многоступенчатом процессе канцерогенеза [8]. Снижение экспрессии белка MGMT обнаруживают в раке толстой кишки, легкого, опухолях головного мозга [8, 9], карциномах шейки матки [10, 11]. При ГЭ и раке эндометрия уровень экспрессии белка MGMT не изучен.

Одним из главных приоритетов диагностики и лечения гиперпластических и предраковых процессов эндометрия является эффективный мониторинг показателей межклеточных контактов. Онкомаркер эзрин – белок, принадлежащий к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточные связи между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками. Эзрин обнаруживается в нормальном эндометрии [12].

Кроме того, имеются указания, что он является маркером развития опухоли, инвазии и метастазиро-вания [13]. Эзрин относится к новым независимым прогностическим маркерам развития эндометриоидной карциномы [13].

Целью исследования стало изучение нарушения экспрессии белков MGMT и эзрина при различных формах ГЭ, ЭИН и высокодифференцированной ЭАК у женщин перименопаузальног...

Коган Е.А., Аскольская С.И., Сагиндыкова Р.Р., Файзуллина Н.М., Асатурова А.В., Унанян А.Л.