Нарушение экспрессии белков межклеточных контактов и адгезии при гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме

Цель исследования. Изучение нарушения экспрессии β-катенина, E-кадгерина и эзрина при различных формах гиперплазии эндометрия (ГЭ), эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме (ЭАК).
Материал и методы. Обследованы 45 пациенток: I группа – пациентки с простой ГЭ (ПГЭ) (n=12), II группа – с комплексной ГЭ без атипии (КГЭ) (n=9), III группа – с комплексной ГЭ с атипией (КАГЭ) (n=5), IV группа – c ЭИН (n=5), V группа – с высокодифференцированной ЭАК (n=4). Контрольную группу составили 10 пациенток с пролиферативным эндометрием. Иммуногистохимически оценивалась экспрессия Ki67, PTEN, β-катенина, E-кадгерина и эзрина.
Результаты. По мере прогрессии заболевания от простой ГЭ до ЭАК происходит потеря специфической мембранной локализации β-катенина, E-кадгерина и эзрина, отражающая снижение их функциональной активности. Изменение локализации β-катенина, E-кадгерина и эзрина приводит к нарушению межклеточных контактов в ходе опухолевой прогрессии. Установлено, что ЭИН характеризуется не только морфологическими особенностями в сочетании с потерей экспрессии PTEN, но и потерей мембранной экспрессии β-катенина , E-кадгерина и эзрина.
Заключение. Молекулярные и морфологические особенности КАГЭ и ЭИН во многом стереотипны, включая потерю мембранной локализации β-катенина, E-кадгерина и эзрина от ПГЭ до ЭАК, но отличаются по уровню экспрессии генов β-катенина, E-кадгерина и эзрина в цитоплазме эпителиальных клеток ЭАК, а также по экспрессии PTEN. Снижение уровня экспрессии мембранного Е-кадгерина, β-катенина и эзрина в ЭАК может быть связано с процессом эпителиально-мезенхимальной трансформации, лежащей в основе готовности к инвазивному росту при ЭИН и самого инвазивного роста при ЭАК. Полученные результаты клинико-анамнестических, диагностических и иммуногистохимических исследований в приведенных группах больных могут обосновать дифференцированный подход к выбору тактики лечения больных с различными формами ГЭ, ЭИН и ЭАК.

Изучение патогенеза различных форм гиперплазии эндометрия (ГЭ), эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) у женщин является актуальным, что обусловлено высокой частотой рецидивирования процесса и возможностью малигнизации, которая происходит в 29% случаев [1]. В настоящее время нет единого мнения относительно критериев оценки выраженности гиперпластических изменений эндометрия и терминологии, обозначающей формы ГЭ и ЭИН. Впервые понятие ЭИН как предракового процесса с высоким риском малигнизации до 30%, предложил Mutter с соавт. в 2000 г. [2]. Верификация патологического процесса в эндометрии по данным исследования соскобов может быть неточной, так как в соскоб попадает, как правило, функциональный слой, тогда как основные изменения могут локализоваться в базальном эндометрии. Имеются клинические данные по обнаружению у 40% оперированных пациенток с эндометриоидной аденокарциномой (ЭАК) в базальной части эндометрия удаленных маток, тогда как в функциональном слое имелась комплексная гиперплазия эндометрия (КГЭ) или атипическая гиперплазия эндометрия [3, 4]. Диагностика ЭИН необходима для своевременного проведения лечения [2]. ГЭ и ЭИН рассматривают как гормонально зависимые предраковые процессы, характеризующиеся морфологическими перестройками и накоплением молекулярно-генетических изменений в клетках, обладающих риском развития рака эндометрия [2].

На сегодняшний день актуальным в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия является эффективный мониторинг показателей межклеточной адгезии и межклеточных контактов. Одним из маркеров диагностики опухолевого процесса является E-кадгерин  мембранный белок, гликопротеин из семейства кадгеринов, продукт гена CDH1. E-кадгерин участвует в механизме регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, имеет потенциальную супрессорную роль в клеточной инвазии [5, 6]. Изменения в клеточной адгезии являются одними из отличительных характеристик злокачественной опухоли, включая нарушения в экспрессии и распределении молекул адгезии [6]. Снижение экспрессии Е-кадгерина, белка, необходимого для создания межклеточных контактов, было обнаружено в значительной степени в опухолевых процессах различного эпителиального происхождения [6, 7]. Согласно литературным данным [8] в нормальном эндометрии экспрессия комплекса E-кадгерина в железистых клетках преобладает в пролиферативной фазе и уменьшается в секреторной. А в случаях рака эндометрия экспрессия E-кадгерина уменьшается по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия. Определение и оценка экспрессии E-кадгерина безусловно представляет диагностическую ценность [8].

Новым независимым прогностическим маркером опухолевого процесса является β-катенин  белок, находящийся в комплексе с кадгеринами – молекулами клеточной адгезии. К β-катенин/Tcf-зависимым генам относятся некоторые ключевые регуляторы дифференцировки, гены, отвечающие за эпителиально-мезенхимальный переход и регуляцию клеточного цикла [9]. Кроме того, β-катенин выполняет в клетке важную функцию, участвует в формировании межклеточных контактов совместно с мембранными белками семейства кадгеринов и обеспечивает их связывание с актиновым цитоскелетом [9]. Установлено, что в случаях рака эндометрия экспрессия цитоплазматического β-катенина уменьшается по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия [8]. Экспрессия цитоплазматического β-катенина склонна к уменьшению при гистологически высокодифференцированных опухолях по сравнению с низкодифференцированными опухолями. Сниженная экспрессия цитоплазматического β-катенина в высокодифференцированных опухолях является плохим прогностическим критерием. Данные о сравнительной экспрессии E-кадгерина и β-катенина в ГЭ, ЭИН и ЭАК малочисленны и противоречивы [8, 10, 11].

Одним из маркеров опухолевого роста является эзрин – белок, принадлежащий к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточные связи между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками. Эзрин обнаруживается в нормальном эндометрии [12]. Кроме того, имеются указания, что он является маркером развития опухоли, инвазии и метастазирования [13]. Эзрин относится к новым независимым прогностическим маркерам в развитии ЭАК [13].

Целью нашего исследования явилось изучение нарушения экспрессии β-катенина, E-кадгерина и эзрина при различных формах ГЭ, ЭИН и высокодифференцированной ЭАК.

Материал и методы исследования

В исследование включены 45 женщин, находившихся на стационарном лечении в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, в АО Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи, г. Астана, ГККП Онкологический диспансер г. Астаны.

С целью выявления клинико-анамнестических особенностей ретроспективно пациентки были разделены на группы с различными морфологически верифицированными видами патологических процессов эндометрия в соответствии...

Коган Е.А., Аскольская С.И., Сагиндыкова Р.Р., Файзуллина Н.М.