Нарушение обмена гомоцистеина как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: влияние на прогноз и возможности медикаментозной коррекции

Классические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не позволяют выявить всех лиц, нуждающихся в активной профилактике. По этой причине большое внимание уделяется новым биомаркерам, один из которых — гомоцистеин. Наиболее распространенными причинами повышения уровня гомоцистеина являются такие факторы как дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, а также генетические особенности. Основным повреждающим эффектом гомоцистеина является активация атеротромбоза. Терапия фолиевой кислотой достоверно приводит к снижению уровня гомоцистеина. Влияние витаминотерапии на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний был оценен как в обсервационных эпидемиологических исследованиях, так и в крупных проспективных рандомизированных исследованиях. Их результаты оказались неоднозначными. Анализу данных исследований посвящен настоящий обзор.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, атеротромбоз, гомоцистеин, метилентетрагидрофолатредуктаза, генетические полиморфизмы, фолиевая кислота, витамин В12, витамин В6.

Сердечно-сосудистые заболевания в течение нескольких десятилетий являются ведущей причиной смертности населения в индустриально развитых странах, в том числе в России, где по этой причине ежегодно умирают около 1 200 000 человек (55% общей смертности) [1]. Основой стратегии предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) стала концепция факторов риска (ФР) — характеристик, способствующих развитию и прогрессированию заболевания. Классические ФР (пол, возраст, дислипидемия, курение, артериальная гипертония, сахарный диабет, гиподинамия, дефицит свежих овощей и фруктов в рационе) используются в алгоритмах оценки вероятности развития этих заболеваний и их осложнений. Тем не менее эти факторы не позволяют полностью охарактеризовать степень риска и выявить всех лиц, нуждающихся в активной профилактике. По этой причине большое внимание уделяется новым биомаркерам различных процессов, ведущих к развитию атеросклероза. Одним из таких маркеров является гомоцистеин.

Гипотеза, согласно которой гипергомоцистеинемия является ФР развития ССЗ, была впервые предложена K. McCully в 1969 г. [2]. Это предположение основывалось на том, что при аутопсии молодых людей, страдавших гомоцистеинурией (с повышением уровня гомоцистеина плазмы более 100 мкмоль/л), часто обнаруживались окклюзирующие атеросклеротические бляшки в различных сосудистых бассейнах. При этом практически каждый четвертый пациент с гомоцистеинурией умирал в возрасте моложе 30 лет в результате различных тромботических осложнений, включая ишемический инсульт и венозные тромбозы. Впоследствии эта гипотеза была модифицирована с учетом данных, полученных в многочисленных эпидемиологических исследованиях. В настоящее время пограничные значения уровня гомоцистеина также рассматриваются в качестве возможного ФР развития ССЗ.

Нормальный уровень гомоцистеина. В настоящее время нет единого мнения относительно нормального уровня гомоцистеина. В ряде работ было показано, что его возрастание, начиная с 10 мкмоль/л, ассоциируется с увеличением риска развития ССЗ [3—6]. По всей видимости, именно этот уровень и следует считать пограничным. Индивидуальные колебания уровня гомоцистеина не превышают у здоровых людей 0,85—1,2 мкмоль/л за 6—18 мес наблюдения [7, 8]. В табл. 1 представлена классификация выраженности повышения уровня гомоцистеина, основанная на материалах сообщества экспертов Германии, Австрии и Швейцарии по проблемам гипергомоцистеинемии [9].

Таблица 1. Классификация тяжести гипергомоцистеинемии [по 9]

Метаболизм гомоцистеина. Гомоцистеин — промежуточный продукт метаболизма незаменимой серосодержащей аминокислоты метионина. S-аденозилметионин является основным донором метильной группы в разнообразных биологических процессах — синтезе и модификации ДНК, белков, нейротрансмиттеров, гормонов, фосфолипидов [10]. Существуют 2 основных пути метаболизма гомоцистеина (рисунок): 1) транссульфурирование с участием фермента цистатионин-β-синтазы и витамина В6 в качестве кофактора (таким способом осуществляется 50—70% элиминации гомоцистеина); 2) реметилирование с образованием метионина, которое осуществляется двумя независимыми путями. Гомоцистеин может быть реметилирован кобаламин-зависимым ферментом метионинсинтазой, косубстратом (донором метильной группы) является фолиевая кислота в форме метилтетрагидрофолата. Важную роль в этом процессе играют еще 3 белка: метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) — ключевой фермент, необходимый для превращения метилентетрагидрофолата в метилтетрагидрофолат, метионинсинтаза-редуктаза (MTRR), восстанавливающая кофактор метионинсинтазы кобаламин I из окисленной формы кобаламин II, а также транскобаламин (TCN), осуществляющий внутриклеточный транспорт витамина В12. Альтернативным путем является кофактор-независимое реметилирование с помощью бетаингомоцистеинметилтрансферазы, донором метильной группы служит бетаин [11, 12].

Рисунок. Метаболизм гомоцистеина.

S-АМ — S-аденозилметионин; S-АГ — S-аденозилгомоцистеин; ДГФ — дигидрофолат; ТГФ — тетрагидрофолат; 5-МеТГФ — 5-метилтетрагидрофолат; 5,10-МТГФ — 5,10-метилентетрагидрофолат; МТ — метилтрансфераза; БГМТ — бетаингомоцистеинметилтрансфераза; ЦБС — цистатион-β-синтаза; МС — метионинсинтаза; МСР — метионининтаза-редуктаза; 5,10-МТГФР — 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктаза. * — ДНК, РНК, белки, фосфолипиды, медиаторы и т.д.

Причины повышения уровня гомоцистеина. Значительное повышение уровня гомоцистеина в крови (в некоторых случаях до 100 мкмоль/л и более) практически всегда обусловлено дефектом гена цистатионин-β-синтазы и сопровождается развитием гомоцистеинурии [12, 13].

Умеренная гипергомоцистеинемия наиболее часто связана с особенностями питания — недостатком в рационе витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, а также избыточным поступлением метиони...

Шахматова О.О., Комаров А.Л., Панченко Е.П.