Наследственный панкреатит: от истории к новым открытиям

Наследственный панкреатит (НП) в течение многих десятилетий оставался редчайшей патологией поджелудочной железы, и только проведение генетических исследований в середине 1990-х гг. позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП. Было выявлено, что НП является достаточно широкой и негомогенной нозологической формой, поскольку помимо предполагаемой ранее и установленной первой доминантной мутации (ген катионического трипсиногена) было обнаружено много рецессивных мутаций, полиморфизмов в различных генах, предрасполагающих к развитию хронического панкреатита. Проведенные в дальнейшем клинические исследования выявили особенности клинического течения и диагностические признаки различных подтипов НП, различающихся генетическими дефектами и типом наследования. В статье представлены основные сведения, касающиеся патофизиологии, диагностики и лечения НП, приведены новые, не публиковавшиеся ранее на русском языке данные.

Согласно современным представлениям, хронический панкреатит (ХП) – это группа заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, характеризующаяся вариабельной воспалительной инфильтрацией паренхимы и протоков органа мезенхимальными клетками; итогом длительного персистирования такого воспаления является развитие необратимых изменений эктрацеллюлярного матрикса и фиброза с последующим нарушением функции органа [12].

В течение многих десятилетий ХП расценивался как достаточно однородное и, как правило, неизлечимое заболевание, наиболее часто встречающееся в районах с низким уровнем дохода на душу населения, который определенно влияет на качество продуктов питания и частоту злоупотребления алкоголем, а также табакокурения. Крупные клинические исследования последних десятилетий показали, что подобное представление является ошибочным и в определенной мере дискриминационным, а если глубже изучить историю панкреатологии – то даже неоснованным на реальных фактах [24]. Фиброз ПЖ с развитием функциональной панкреатической недостаточности при ХП, следуя современным представлениям, является исходом широкого диапазона экзогенных (экологических, инфекционных, нутритивных, токсических) воздействий и эндогенных (генетических, воспалительных) изменений, совокупность которых и приводит с вариабельным вкладом разных факторов к развитию заболевания у конкретного индивидуума [6]. Подобный подход к пониманию патогенеза ХП поддерживается большинством современных экспертов в области панкреатологии и отражен в современных классификационных системах этого заболевания [30].

Именно наличием генетических изменений и объясняется развитие многих случаев панкреатита и его осложнений. Следуя генетической теории развития и прогрессирования ХП, становится понятно, почему у одних лиц, длительное время злоупотребляющих алкоголем, развивается ХП, а у других – нет. Различные генные мутации и полиморфизмы, вероятно, определяют восприимчивость человека к развитию ХП, как правило, за счет ослабления протективных механизмов ПЖ [12]. Лавинообразное увеличение числа вновь открытых мутаций, описание которых ежегодно появляется в периодической печати, свидетельствует, что до сих пор известна только меньшая часть возможных генетических изменений, приводящих к развитию ХП. Поэтому канонической стала точка зрения, будто если диагноз “наследственный панкреатит” (НП) предполагается согласно особенностям клинического течения и семейному анамнезу, а генетический скрининг не выявляет конкретной мутации, то это не исключает данный диагноз [1].

Наследственный панкреатит: история изучения

Менее десятилетия назад мы определяли НП как редкую патологию ПЖ, клинически характеризующуюся повторными эпизодами острого панкреатита (ОП) в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) панкреатической недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ [1]. Сегодня мы вынуждены признать, что широкий спектр возможных ассоциаций гено-/ фенотипа НП колеблется от прямых аутосомных доминирующих черт заболевания с почти полной пенетрантностью (доминантные мутации гена катионического трипсиногена – PRSS1) через мягкие генетические факторы риска без признаков Менделевского наследования (мутации генов SPINK1 и CFTR) к очень тонким наследственным модификаторам болезни, которые могут быть идентифицированы только в очень крупных исследованиях (мутации генов химотрипсина С, анионического трипсиногена и др.). Таким образом, идентификация мутаций различных генов, в частности гена катионического (PRSS1) и анионического трипсиногенов (PRSS2), генов панкреатического секреторного ингибитора трипсина (SPINK1), кератинов и др., привела к изменению представлений о патофизиологии ХП, в некоторой степени определив значимость влияния факторов окружающей среды на степень пенетрантности НП, выраженность клинической симптоматики и возраст начала заболевания.

Переходя к новым открытиям в патофизиологии НП, нельзя не отметить ряд важнейших и любопытных фактов, ставших сейчас уже историей панкреатологии. НП был впервые описан в клинике Мейо в Миннесоте в 1952 г. M.W. Comfort и A.G. Steinberg, которые впервые предположили возможный генетический дефект в качестве причины ХП [9]. Наблюдая за семьей с 4 установленными и 2 предполагаемыми случаями рецидивирующего с раннего детства ХП, авторы отметили, что заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью в пределах 80 %. Продолжающиеся в течение последующего десятилетия в клинике Мейо исследования выявили еще четыре семьи с похожими изменениями. Любопытным стал факт обнаружения аминоацидурии у членов четырех семей из пяти, наблюдавшихся в 1962 г. [16]. В том же году появилась первая публикация, посвященная наблюдению семьи с НП за пределами клиники Мейо [10]. Авторы описали французскую семью из Нанта, характеризующуюся схож...

Кучерявый Ю.А., Петрова Н.В., Оганесян Т.С., Тибилова З.Ф., Смирнов А.В.