Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола

01.09.2010
1112

Рассматривается неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), являющаяся, по современным представлениям, одним из компонентов метаболического синдрома. Подчеркивается взаимосвязь НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), предиктором которых он, очевидно, является. Обсуждается влияние женского пола на частоту развития НАЖБП, отмечается что как с наступлением менопаузы или при наличии гинекологической патологии риск развития данных заболеваний резко возрастает. К числу эффективных средств лечения НАЖБП относятся эссенциальные фосфолипиды (ЭВЛ). Препараты ЭФЛ (Эссенциале форте Н, Эссенциале Н) обладают способностью конкурентно замещать эндогенный фосфолипид фосфатидилхолин клеточных мембран, восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения щелей в них, стимулируют синтез эндогенных фосфолипидов. Преимуществами препаратов ЭФЛ при назначении больным НАЖБП и ССЗ могут считаться улучшение функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых; нормализация липидного обмена.

Эволюция представлений ометаболическом синдроме (МС) привела к расширению спектра заболеваний, ассоциированных с ним. На сегодняшний день оценка лишь сердечно-сосудистого риска у больных МС не достаточна, необходимо исключать патологию со стороны печени. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) служит одним из проявлений МС и протекает в виде стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Распространенность НАЖБП резко увеличилась в связи с возникшей в конце XX в. эпидемией ожирения и МС. НАЖБП выявляется у 15–30 % населения западноевропейских стран и США и у 15 % населения стран Азии [1, 2]. В то же время у 20–30 % населения индустриально развитых стран диагностируется МС, что практически соответствует распространенности НАЖБП.

НАЖБП – новый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний

Наличие у больного МС одновременно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и НАЖБП поднимает вопрос о потенциальном влиянии указанной печеночной патологии на сердечно-сосудистый риск. Недавно опубликованные результаты исследований гово-рят о том, что у пациентов с НАЖБП вместе с большей распространенностью традиционных факторов риска развития ССЗ (ожирение, сахарный диабет – СД, МС и пр.) встречаются “новые” (или “замещающие”) факторы риска, такие как эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа (КИМ), увеличение уровня С-реактивного белка, а также факторы риска, объединенные Фрамингемской шкалой (пол, возраст, гипертензия, гиперлипидемия, курение). Данные факторы риска ассоциированы с риском развития ССЗ не меньше, а в некоторых случаях больше, чем “традиционные” (см. таблицу).

Таблица. НАЖБП и риск кардиоваскулярных нарушений.

Так, доказана взаимосвязь НАЖБП и повышенного риска развития каротидного атеросклероза. В проспективном исследовании Ramilli S. и соавт. (2009) проанализированы результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости и сонных артерий у 154 пациентов. Выяснилось, что увеличение КИМ сонных артерий, как правило, диагностируется при наличии стеатоза печени. Атеросклеротические бляшки достоверно чаще выявляются у пациентов с НАЖБП: 57,8 против 37,5 % у больных без этой патологии (р = 0,02), а риск развития каротидного атеросклероза у больных НАЖБП выше в 1,85 раза (р < 0,001) [3]. В работе Targher G. и соавт. (2007) продемонстрирован более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 при наличии НАЖБП [4].

Одним из механизмов увеличения риска ССЗ при НАЖБП считается усиление тромбообразования. Hickman и соавт. (2009) доказали, что НАЖБП независимо от наличия МС и СД изменяет кинетику тромба, способствует тромбозу и ослаблению растворения тромба при добавлении тромбина [5].

Последние сведения позволяют позиционировать НАЖБП как новый предиктор развития ССЗ. Так, в проспективном исследовании Hamaguchi M. и соавт. (2007) были обследованы в рамках профилактической программы 1637 японских мужчин и женщин. НАЖБП диагностировали у 18,9 %
пациентов. Средний возраст, индекс массы тела, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), уровни глюкоза крови, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов были достоверно выше в группе НАЖБП. МС чаще выявлялся у лиц с НАЖБП: 38,1 против 6,5 %. За период наблюдения ССЗ (стенокардия, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда) чаще возникали в группе НАЖБП (р < 0,001). Авторы доказали, что НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от других факторов риска; при наличии НАЖБП риск развития ССЗ выше в 4,12 раза (95 % доверительный интервал – 1,58–10,75; р = 0,004). При анализе половых особенностей выяснилось, что корреляция между НАЖБП и ССЗ сильнее у женщин: риск ССЗ у женщин при наличии НАЖБП возрастал в 7,32 (р < 0,029), а у мужчин – в 3,56 раза (р < 0,027) [6].

Влияние женского пола на развитие НАЖБП

Приведенные доказательства наличия у лиц с НАЖБП повышенной частоты развития ССЗ заставляют задуматься над ролью женского пола в увеличении сердечно-сосудистого риска при НАЖБП. Если ранее ССЗ считались чисто ”мужской” проблемой, то в настоящее время они служат ведущей причиной смерти как у мужчин, так и у женщин. В абсолютных значениях во многих странах от ССЗ умирают больше женщин, чем мужчин. Традиционно считается, что женщины обладают своеобразной гормональной кардиопротекцией в период фертильности, которая утрачивается с наступлением менопаузы. При наличии МС это “женское” преимущество теряется уже до наступления менопаузы и различия между мужчинами и женщинами в сердечно-сосудистом риске начинают стираться. Более того, доказано, что МС вносит больший вклад в сердечно-сосудистый риск именно у женщин. В связи с увеличением продолжительности жизни и общим постарением населения особенно актуальна про-
блема влияния менопаузы на развитие как сердечно-сосудистых осложнений, так и НАЖБП. Современные женщины треть или даже половину жизни находятся в состоянии менопаузы, при которой риск ишемической болезни сердца возрастает в 3, а риск НАЖБП в 2 раза по сравнению с
фертильными женщинами [7].

По данным большинства исследований, НАСГ чаще встречается у женщин (65–80 %) [8], наиболее характерно это для женщин в менопаузе. Согласно другим сведениям, в целом НАЖБП чаще диагностируется у мужчин, а у женщин ее частота превышает таковую у мужчин с возрастом и после наступления менопаузы. Bacon В. и соавт. обнаружили значительное преобладание НАСГ у мужчин (58 %) [9]. Amarapurkar D. и соавт., (2007) выявили более высокую распространенность НАЖБП у индийских мужчин, чем у женщин (24,6 против 13,6 %; p < 0,001) [10]. В детской популяции развитие НАЖБП чаще наблюдается у мальчиков [11]. По данным Tominaga K. и соавт. (2009) в общей популяции детей у мальчиков НАЖБП выявлялась достоверно чаще: 6,6 против 2,0 % у девочек (р = 0,003) [12]. Это может быть обусловлено разным гормональным статусом взрослых и детей. Противоречивость эпидемиологических данных по заболеваемости НАЖБП среди мужчин и женщин требует дальнейшего изучения этой проблемы.

Влияние эстрогенов и гормональной заместительной терапии (ГЗТ) на ССЗ и НАЖБП

Заслуживает внимания вопрос о ГЗТ у женщин в менопаузе и ее влиянии на развитие ССЗ и НАЖБП. С наступлением менопаузы дефицит эстрогенов приводит к нежелательным метаболическим изменениям, включая нарушения углеводного обмена и дислипидемию, что приводит к росту частоты ССЗ у женщин в постфертильные годы. Надежды в отношении снижения сердечно-сосудистого риска у женщин в менопаузе возлагались на ГЗТ. Однако данные исследований Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, Women’s Ischemia Syndrome Evaluation and Women’s Health Initiative указывают на увеличение риска сердечно-сосудистых событий у женщин, находящихся на ГЗТ. Пока четко не установлены все “за” и “против”, не рекомендуется назначать эстрогензаместительную терапию женщинам в постменопаузе с диагностированным ССЗ и высоким сердечно-сосудистым риском [13, 14].

ГЗТ может оказаться выгодной при МС, который объединяет ССЗ и НАЖБП. Имеются данные, что у женщин в менопаузе без СД ГЗТ эстрогенами оказывает профилактическое действие на МС. ГЗТ приводит к урежению возникновения новых случаев СД типа 2 у здоровых женщин в менопаузе [15]. Эта взаимосвязь между МС и ГЗТ свидетельствует, что дефицит эстрогенов или менопауза представляет собой краеугольный камень в возникновении и прогрессировании МС у женщин. Несмотря на противоречивость взглядов на эстроген-заместительную терапию у постменопазуальных женщин с ССЗ и в связи с возможным увеличением сердечно-сосудистого риска, не исключается положительный эффект этой терапии у более молодых женщин с МС в постменопаузе [16].

По аналогии с ССЗ развитию и прогрессированию НАЖБП в менопаузе способствуют повышение массы тела, перераспределение жировой ткани в организме в сторону увеличения доли висцерального жира, угасание функции яичников со снижением синтеза эстрогенов, метаболические нарушения и пр. В свою очередь эстрогены оказывают гепатопротективное действие и способствуют снижению частоты НАЖБП у женщин в фертильном периоде. Среди возможных механизмов гепатопротективного действия эстрогенов на течение НАЖБП выделяют: усиление секреции инсулина, снижение оксидантного стресса, уменьшение воспаления, снижение прогрессирования фиброза, т. е. влияние на все стадии патогенеза НАЖБП [17].

В отношении НАЖБП было доказано, что ГЗТ снижает риск ее развития у женщин [18]. На экспериментальных моделях продемонстрировано, что уровень микросомального белка – переносчика триглицеридов, который препятствует накоплению жира в печени, выше у самок крыс, а его
протективные свойства утрачиваются после овариумэктомии [19]. В свою очередь нормальный уровень андрогенов также важен для оптимального поддержания липидного обмена. Исследования показывают, что гипогонадизм у мужчин способствует возникновению МС и НАЖБП [20].

У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) часто выявляется НАЖБП, что можно объяснить наличием у этих заболеваний общего патогенетического механизма – инсулинорезистентности. Кроме того, не последнюю роль играют гормональные нарушения, ведь для СПКЯ характерна гиперандрогения. По результатам Cerda C. и соавт. (2007) у 41,5 % женщин с СПКЯ выявляется НАЖБП, причем 64 % из их числа имеют проявления НАСГ. Женщины с СПКЯ и НАЖБП отличаются более высоким уровнем инсулинорезистентности и более выраженным абдоминальным ожирением, чем пациентки без НАЖБП. Женщины с СПКЯ достоверно чаще страдают НАЖБП (41 против 19 %) и инсулинорезистентностью (63, против 35,5 %) по сравнении с группой контроля (р < 0,001) [21]. В связи с этим не только кардиологам необходимо исключать поражение печени у женщин с ССЗ, но и гинекологам следует проводить скрининг НАЖБП у своих пациенток.

Прогноз и лечение НАЖБП

Сведения о влиянии пола на течение, прогноз, прогрессирование фиброза печени при НАЖБП неоднозначны. Ludwig и соавт., которые ввел понятие НАЖБП в 1980 г., указывали, что женский пол является фактором риска развития фиброза печени [22]. В более поздних работах отсутствуют данные о вкладе женского пола в развитие фиброза печени. Четко установлено, что наличие абдоминального ожирения и МС усугубляет течение НАСГ. Продемонстрировано, что практически все компоненты МС являются факторами риска, способствующими формированию фиброза печени. Клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАСГ следующие: возраст > 45 лет; индекс массы тела > 31,1 кг/м2 (мужчины) и > 32,3 кг/м2 (женщины); СД типа 2; артериальная гипертензия; повышение уровня С-пептида; AСТ/AЛТ > 1; АЛТ > 2 верхних границ нормы; гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л [23–25]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов, по данным биопсии печени, служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [26].

С учетом новых данных, терапия НАЖБП не только позволяет улучшать состояние гепатоцитов, но и может повлиять на развитие, а также прогрессирование ССЗ. Во всех случаях необходимо начинать с нефармакологических методов лечения, ведь доказано, что диета и физические нагрузки способствуют снижению массы тела, повышению инсулиночувствительности, улучшению липидного профиля и снижению сердечно-сосудистого риска, а также улучшают гистологическую картину у больных НАЖБП, уменьшают выраженность воспаления при НАСГ [27]. Преодоление инсулинорезистентности при НАЖБП необходимо. В качестве инсулиносенситайзера при лечении НАЖБП в широкой клинической практике применяется препарат из группы бигуанидов – метформин. Для коррекции атерогенной дислипидемии, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и параллельной терапии НАСГ назначается комбинация статинов с препаратами, улучшающими функцию печени.

Как самостоятельное направление может рассматриваться применение при НАЖБП “эссенциальных” фосфолипидов (ЭФЛ) [28]. Препараты ЭФЛ (Эссенциале форте Н) обладают способностью конкурентно замещать эндогенный фосфолипид фосфатидилхолин клеточных мембран, восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения щелей в них, стимулируют синтез эндогенных фосфолипидов. Помимо мембраностабилизирующего эффекта препараты ЭФЛ повышают энзиматическую активность и текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов. ЭФЛ снижают степень окислительного стресса, обладают антиоксидантными свойствами, подавляют трансформацию клеток печени в фибробласты, что крайне актуально при НАСГ. Также ЭФЛ предупреждают трансформацию звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие и повышают активность коллагеназы, способствуют разрушению коллагена, тормозят фиброгенез, понижают синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, преимуществами препаратов ЭФЛ при назначении больным НАЖБП и ССЗ могут считаться улучшение функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых; нормализация липидного обмена (снижают содержание холестерина и триглицеридов, повышают уровень липопротеидов высокой плотности за счет увеличения активности липопротеинлипазы, усиливающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности, и увеличения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности).

Препарат Эссенциале форте Н наиболее широко используется практикующими врачами и представляет собой наилучшую комбинацию ЭФЛ, активным действующим веществом которой является высокоочищенная фракция фосфатидилхолина. Фосфатидилхолин – универсальный фосфолипид, на долю которого приходится 80–90 % всех фосфолипидов клеточных мембран. В составе фосфатидилхолина выделяют 7 фракций с различным содержанием жирных кислот. В отличие от насыщенного или мононенасыщенного фосфатидилхолина только полиненасыщенный фосфатидилхолин, а точнее дилинолеоилфосфатидилхолин, обладает доказанной терапевтической активностью. Это отличие лежит в основе терапевтического преимущества препаратов на основе ЭФЛ с наибольшим содержанием именно фосфатидилхолина (Эссенциале Н, Эссенциале форте Н). Именно наличие полиненасыщенных жирных кислот в фосфатидилхолине позволяет противостоять разрушающему действию фосфолипазы А2 в двенадцатиперстной кишке, под действием которой в норме лецитин пищи расщепляется до холина [29]. Продолжительность лечения Эссенциале форте Н индивидуальна и зависит от характера клинического течения диффузного заболевания печени. Стандартная схема назначения Эссенциале форте Н – по 2 капсулы 3 раза в день. Рекомендуется курсовое лечение по 3 месяца (3–4 раза в год) или длительное (в течение 6–12 месяцев).

Заключение

Таким образом, для пациентов с НАЖБП характерен повышенный сердечно-сосудистый риск. Проблема влияния женского пола на развитие ССЗ и НАЖБП крайне актуальна, т. к. с наступлением менопаузы или при наличии гинекологической патологии риск развития данных заболеваний резко возрастает. Будущее женского здоровья связано с дальнейшим изучением половых особенностей течения НАЖБП и ССЗ и разработкой гендер-специфических рекомендаций по лечению.

Список литературы

1. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, et al.Prevalence and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005; 42:44–52.
2. Nomura H, Kashiwaqi S, Hayashi J, et al. Prevalence of fatty liver in a general population of Okinawa Japan. Jpn J Med 1988; 27:142–49.
3. Ramilli S, Pretolani S, Muscari A, et al. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2009;15(38) 4770–74.
4. Targher G, Bertolini L, Rodella S, etal. Nonalcoholic Fatty Liver Disease IsIndependently Associated With an Increased Incidence of Cardiovascular Events in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2007;30(8):2119–21.
5. Hickman I, Sullivan C, Flight S, et al. Altered clot kinetics in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Annals of Hepatology 2009;8(4):331–38.
6. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol 2007;13(10):1579–84.
7. Clark JM. The epidemiology of non alcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol 2006;40(1):5–10.
8. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под редакцией Ивашкина В. Т. 2-е изд. М., 2005. C. 536.
9. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103–09.
10. Amarapurkar D, Kamani P, Patel N, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study. Annals of Hepatology 2007;6(3):161–63.
11. Rocha R, Cotrim НР, Bitencourt A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in asymptomatic Brazilian adolescents. World J Gastroenterol 2009;15(4): 473–77.
12. Tominaga K, Fujimoto E, Suzuki K, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and relationship to metabolic syndrome, insulin resistance, and waist circumference. Environ Health Prev Med
2009;14(2):142–49.
13. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321–33.
14. Subbiah MT. Estrogen replacement therapy and cardioprotection: mechanisms and controversies. Braz J Med Biol Res 2002;35:271–76.
15. Rossi R, Origliani G, Modena MG. Transdermal 17-β-estradiol and risk of developing type 2 diabetes in a population of healthy, nonobese postmenopausal women. Diabetes Care 2004;27:645–49.
16. Barrett-Connor E, Grady D, Stefanick ML. The rise and fall of menopausal hormone therapy. Annu Rev Public Health 2005;26:115–40.
17. Shimizu I. Impact of oestrogens on the progression of liver disease. Liver Int 2003;23:63–69.
18. Clark JM, Bracanti FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122:1649–57.
19. Ameen C, Oscarsson J. Sex difference in hepatic microsomal triglyceride transfer protein expression is determined by the growth hormone secretory pattern in the rat. Endocrinology 2003;144:3914–21.
20. Lonardo A, Carani C, Carulli N, et al. EndocrineNAFLD a hormonocentric perspective of nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis. J Hepatol 2006;44: 1196–207.
21. Cerda C, Perez-Ayuso R, Riquelme A. Nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. J of Hepatol 2007;47:412–17.
22. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434–38.
23. Angulo P, Keach JC, Batts KP, et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30(6):1356–62.
24. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121(1):91–100.
25. Ratziu V, Giral P, Charlotte F. liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118(1):1117–23.
26. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865–73.
27. Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. Oneyear intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A pilot study. Am J Gastroenterol 2005;100:1072–81.
28. Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2008. № 1. С. 17–22.
29. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды //Лечащий врач. 2010. № 2. С. 18–24.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь