Неалкогольная жировая болезнь печени – следствие ожирения и предиктор диабета?

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ) – наиболее распространенная патология печени, имеющая тенденцию к ежегодному росту заболеваемости наряду с ожирением. Наличие НАЖБ связано с развитием фиброза, цирроза, рака печени, а также с высокой частотой выявления сердечно-сосудистых заболеваний. При этом возникновение сахарного диабета 2 типа (СД2) безусловно связано с НАЖБ, более того, сочетание данных заболеваний способствует их ускоренному прогрессирующему течению. Целью данного обзора стало исследование патогенетической взаимосвязи НАЖБ, СД2 и ожирения для разработки наиболее подходящей тактики лечения сочетанной патологии.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ) представлена спектром заболеваний от простого стеатогепатоза, сопровождающегося инфильтрацией триацилглицеридами (ТАГ) более 5% гепатоцитов, до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в отсутствие избыточного потребления алкоголя (<30 г/день для мужчин и <20 г/день – для женщин) [1]. Распространенность НАЖБ в общей популяции составляет 25,24%. НАЖБ в 51% случаев ассоциирована с ожирением, в 22,5% с сахарным диабетом 2 типа (СД2), в 69% с гиперлипидемией, в 39% с артериальной гипертензией и в 42,5% с метаболическим синдромом (MС) [2]. Некоторые авторы рассматривают НАЖБ как печеночную манифестацию МС [3]. Как указывалось выше, НАЖБ способна прогрессировать до НАСГ, сопровождающегося не только жировой инфильтрацией гепатоцитов, но и их баллонной дегенерацией, а также лобулярным и портальным воспалением. Последствиями НАСГ являются развитие фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. Было показано, что фиброз печени ассоциирован с увеличением всех случаев смертности и смертности, связанной с заболеваниями печени, а также с риском кардиоваскулярных заболеваний [4, 5]. Установить точную распространенность НАСГ в общей популяции затруднительно, т.к. для его диагностики требуется проведение инвазивной биопсии с гистологической верификацией, поэтому в литературе наиболее часто встречается термин «НАЖБ», так как установление НАЖБ не требует инвазивных вмешательств, в отличие от стеатогепатоза и НАСГ. Однако, по некоторым данным, НАСГ присутствует у 3–6% населения США [6]. Хорошо известно, что наличие некоторых заболеваний многократно увеличивает риск развития НАСГ и НАЖБ. Так, согласно мета-анализу, НАЖБ среди больных СД2 встречается в 55,5% случаев, НАСГ – в 37,3%. Распространенность прогрессивного фиброза среди пациентов с СД2 и НАЖБ составляет 17% [7]. Наличие СД2 и в меньшей степени ожирения, атерогенной дислипидемии и гипертензии независимо ассоциировано с циррозом, его осложнениями, прогрессивным фиброзом и НАСГ при НАЖБ [8]. Более того, исследованиями установлено, что НАЖБ и фиброз являются независимыми предикторами кардиоваскулярных заболеваний при СД2 [9, 10]. Некоторые авторы указывают на необходимость скрининга НАЖБ при СД2 [11]. Интересно заметить, что не только СД2 служит фактором риска развития НАЖБ, но и наличие НАЖБ способствует возникновению СД2. Так, согласно мета-анализу, НАЖБ увеличивает его риск в 2,2 раза [12].

Ожирение и НАЖБ

Важнейшая роль в развитии НАЖБ, как и СД2, принадлежит ожирению и избыточной массе тела. Так, согласно мета-анализу, среди больных НАЖБ лица с нормальным ИМТ, определенным как <23 кг/м2 для азиатской популяции и <25 кг/м2 для неазиатской, встречается в 16,7% [13]. Более того, больные НАЖБ с нормальным ИМТ имеют избыточную абдоминальную жировую ткань, а также более частые компоненты МС по сравнению с лицами, имеющими нормальный ИМТ без НАЖБ [14]. Многими исследованиями было установлено, что к предикторам развития НАЖБ относятся повышенный ИМТ, ТАГ сыворотки, различные индексы, указывающие на развитие жировой ткани [15, 16]. Причем среди индексов, указывающих на распределение жировой ткани, наилучшим предиктором оказался индекс жировой ткани туловища, демонстрирующий количество жировой ткани в области шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза [16]. В лонгитудинальном исследовании A. Suzuki et al. было установлено, что набор веса и гипертриглицеридемия предшествуют развитию НАЖБ, тогда как гипертензия и нарушения метаболизма глюкозы возникают позже [17].

Инсулинорезистентность и НАЖБ

Ведущая роль в развитии НАЖБ принадлежит инсулинорезистентности (ИР). Как известно, общая ИР складывается из ИР мышечной, жировой тканей (периферическая ИР) и печени (центральная ИР). Данные с использованием эугликемического-гиперинсулинемического клэмпа показали более высокую ИР жировой и мышечной тканей, а также ИР печени у больных НАЖБ по сравнению с соответствующим по массе контролем [18–22]. В возникновении НАЖБ большую роль играет периферическая ИР. Так, высокая ИР ассоциирована с развитием НАЖБ после трансплантации печени [23]. Наибольший вклад в развитие НАЖБ принадлежит ИР жировой ткани как следствие ожирения. Результатом ИР этой ткани является подавление инсулином гормончувствительной липазы, что приводит к усилению липолиза и высвобождению свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток [24]. Концентрация сывороточных СЖК позитивно коррелирует с маркерами воспаления и гепатоцеллюлярного повреждения, является предиктором запущенного фиброза печени [25]. При увеличении ИР жировой ткани у пациентов с НАЖБ происходит нарастание печеночной ИР и прогрессирование фиброза печени [26]. В исследовании Lomоnaco et al. у пациентов с СД2 отмечалось последовательное усиление ИР жировой ткани при переходе из группы без НАЖД в группу стеатогепатоза, а затем с НАСГ. Была обнаружена ассоциация между ИР жировой ткани и стеатозом, активностью стеатогепатита [27]. Поэтому неудивительно, почему степень ИР является предиктором гистологических изменений печени при НАЖБ [28].

Развитие ИР в печени при НАЖБ обусловлено накоплением липидов в гепатоцитах [29]. В процессе анализа состава ТАГ гепатоцитов при НАЖБ было установлено, что 59% жирных кислот образуются при липолизе жировой ткани, 26,1% в результате de novo липогенеза печени, а оставшиеся 14,9% поступают из пищевых источников [30]. По мере развития НАСГ вклад в прогрессирование печеночной ИР вносят провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1ß, -6. Так, известно, что экспрессия провоспалительных цитокинов достоверно выше в гепатоцитах при НАСГ по сравнению с стеатогепатозом, что хорошо согласуется с высокими концентрациями данных цитокинов в сыворотке [31, 32]. Следствием ИР печени является активация глюконеогенеза и липогенеза de novo [29, 33]. В то время как основной причиной интенсификации глюконеогенеза при НАЖБ является не ИР печени, а избыточное количество субстрата для глюконеогенеза, представленного аминокислотами и СЖК, избыточно выделяющимися из-за ИР мышечной и жировой тканей, основным факторам усиленного липогенеза de novo служит именно печеночная ИР [34]. Было установлено, что скорость липогенеза de novo при НАЖБ увеличена в 3 раза по сравнению со здоровым контролем [35]. Сам процесс липогенеза de novo в гепатоцитах зависит от двух факторов транскрипции – sterol regulatory element-binding protein 1с (SREBP-1c) и carbohydrate-responsive element-binding protein (ChERBP), позитивно регулирующих липогенез. Активатором для SREBP-1c служит инсулин, а для ChERBP – непосредственно повышение глюкозы и фруктозы крови [36, 37]. При этом у больных НАЖБ отмечается повышение экспрессии SREBP-1c гепатоцитами [38]. В исследовании Smith et al. скорость липогенеза de novo прямо коррелировала с концентрациями инсулина и глюкозы за 24 часа и обратно с общей инсулиночувствительностью и инсулиночувствительностью печени [39]. У пациентов с НАЖБ было отмечено стимулирующее влияние инсулина на синтез ТАГ печенью, причем стимулирующее действие инсулина на липогенез усиливалось по мере развития цирроза [40]. В исследовании K.W. Ter Horst et al. была обнаружена увеличенная экспрессия ChERBP, поэтому авторы сделали вывод, согласно которому избыток субстрата для липогенеза также важен [41]. Таким образом, по-видимому, у больных НАЖБ наблюдается синхронная активация SREBP-1c и ChERBP.

Возможная патогенетическая взаимосвязь между ожирением, ИР и НАЖБ представлена на рис.1.

НАЖБ и СД2

Данные с использованием эугликемического-гиперинсулинемического клэмпа показали, что общая ИР у больных НАЖБ сопоставима с таковой, наблюдаемой при СД2 [42]. Нарушение толерантности к глюкозе и манифестация СД2 при НАЖБ обусловлены снижением секреции инсулина [43]. При этом утрата функции β-клеток поджелудочной железы может быть обусловлена сывороточными СЖК. Известно, что СЖК способны вызывать апоптоз β-клеток вследствие их липотоксичности [44]. В исследовании Li et al. обнаружили дозозависимую ассоциацию между СЖК и развитием диабета при НАЖБ [45]. Другим возможным м...

23>30>

Н.И. Волкова, С.О. Паненко, А.О. Голубева