Неблагоприятные реакции на лекарственные средства у детей

Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой большую проблему современности в связи с высокой распространенностью и потенциальной серьезностью их исхода. Выделяют тип А (дозозависимые, более распространенные) и тип Б (непредсказуемые, часто более тяжелые и клинически проблемные) НЛР. Детская популяция более уязвима в плане возникновения НЛР из-за незрелости систем, вовлеченных в поглощение, метаболизм, транспортировку и элиминацию лекарственных препаратов, что должно быть учтено при проведении фармакотерапии у детей.

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой любой нежелательный ответ, наблюдаемый в организме человека, на препарат, принимаемый в обычно используемых дозах. Точные оценки истинных уровней распространенности НЛР в настоящее время отсутствуют. По данным, представленным в систематическом обзоре 2012 г., частота НЛР у детей, приводящих к госпитализации, колебалась от 0,4 до 10,3% [1]. Наиболее часто это были противоинфекционные и антиэпилептические препараты.

НРЛ принято классифицировать на типы, представленные в табл. 1: тип A (могут иметь место у любого пациента и, как правило, связаны с основным механизмом действия лекарств и их дозировкой), тип B (непредсказуемые эффекты), тип C (хронические эффекты), тип D (отсроченные эффекты) и тип E (эффект отмены) [2].

Большинство НЛР принадлежит к типу А (предсказуемы, связаны с механизмом действия лекарственных средств [ЛС]), они обычно клинически умеренно выражены и могут быть купированы на фоне снижения дозировки (табл. 1). Бóльшая часть этого типа НРЛ является или чрезмерным терапевтическим, или побочным эффектом препарата в связи с его воздействием на нецелевые мишени. Чрезмерный терапевтический ответ и побочные эффекты могут быть следствием взаимодействия лекарств, состояния пациента, включая генетику/этническую принадлежность, возраст или пол. Связанные с пациентом факторы могут определять фармакокинетику или фармакодинамику ЛС. Так, например, вполне очевидно, что передозировка антикоагулянта варфарин может привести к повышенной кровоточивости вследствие избыточной блокады факторов свертывающей системы [3]. Иммуносупрессия, достигаемая при использовании кортикостероидов, может одновременно быть как благоприятным (подавление аутоиммунитета), так и нежелательным (увеличение восприимчивости к инфекции) эффектом терапии [4].

Побочные эффекты могут наблюдаться в следующих случаях:

• когда лекарства действуют на тот же рецептор, но расположенный в другой ткани;
• когда препарат в состоянии оказать действие на аналогичные рецепторы, «не предназначенные» для терапевтического ответа.

Так, например, сальбутамол – бронхолитический препарат, агонист бета-2-адренорецепторов, разработан для расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Однако сальбутамол может также связываться с рецепторами сердечной мышцы, приводя к тахикардии, или с рецепторами скелетной мускулатуры, вызывая тремор [3]. Неселективные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), действующие на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), оказывая желаемое действие – подавление воспаления, боли и отечности, могут одновременно блокировать циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), приводя к токсичности НПВС и множеству побочных эффектов, включая формирование язв в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удлинение времени кровотечения [3].

Непредсказуемый тип B (~20%) НЛР, как правило, малопредсказуем, не имеет четкой дозозависимости, данные реакции клинически могут быть очень серьезными и даже опасными для жизни [2].

Абсорбция лекарств через ЖКТ, кожу, дыхательные пути различны у детей и взрослых. Это может влиять на скорость поглощения препарата, степень его биодоступности и уровень его токсичности. Известно, что pH желудка при рождении почти нейтрален, снижается до pH=1–3 в течение первых суток жизни и затем медленно повышается до нейтральной реакции приблизительно к 8-му дню жизни. Затем вновь понижается до взрослых значений (2–3) к возрасту 2–3 лет [4]. Из-за различий в эвакуации желудочного содержимого, перистальтике кишечника, формировании ворсинок и созревании систем пассивного и активного транспорта через кишечник большинство лекарств поглощается новорожденными и маленькими детьми медленнее, чем детьми старшего возраста и взрослыми [4].

Активность метаболических ферментов I и II фаз биотрансоформации ЛС различна в каждый период детства. В результате этих различий метаболизм и элиминация многих важных лекарств могут быть неодинаковыми, что в свою очередь может потребовать изменения их дозы. Например, экспрессия генов CYP3A7 семейства цитохромов-Р450 достигает пика вскоре после рождения и практически нивелируется в зрелом возрасте. Активность цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 резко увеличивается в течение первых 3 месяцев жизни, приводя к увеличению клиренса препаратов, метаболизируемых этими энзимами, включая, например, карбамазепин [5]. Фенитоин (противосудорожный препарат) в высокой степени метаболизируется печеночными цитохромами CYP2C9 и CYP2C19, его метаболизм изменяется в течение первых недель жизни [5].

Информации относительно метаб...

Т.И. Елисеева, Е.В. Туш, И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Н.А. Новикова, Е.С. Застело, П.В. Трушанина, О.В. Халецкая, Т.Е. Потемина