Фарматека №11 (344) / 2017

Неблагоприятные реакции на лекарственные средства у детей

19 сентября 2017

1) ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, Нижний Новгород;
2) Научный центр здоровья детей, Москва;
3) ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница № 1», Нижний Новгород

Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой большую проблему современности в связи с высокой распространенностью и потенциальной серьезностью их исхода. Выделяют тип А (дозозависимые, более распространенные) и тип Б (непредсказуемые, часто более тяжелые и клинически проблемные) НЛР. Детская популяция более уязвима в плане возникновения НЛР из-за незрелости систем, вовлеченных в поглощение, метаболизм, транспортировку и элиминацию лекарственных препаратов, что должно быть учтено при проведении фармакотерапии у детей.

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой любой нежелательный ответ, наблюдаемый в организме человека, на препарат, принимаемый в обычно используемых дозах. Точные оценки истинных уровней распространенности НЛР в настоящее время отсутствуют. По данным, представленным в систематическом обзоре 2012 г., частота НЛР у детей, приводящих к госпитализации, колебалась от 0,4 до 10,3% [1]. Наиболее часто это были противоинфекционные и антиэпилептические препараты.

НРЛ принято классифицировать на типы, представленные в табл. 1: тип A (могут иметь место у любого пациента и, как правило, связаны с основным механизмом действия лекарств и их дозировкой), тип B (непредсказуемые эффекты), тип C (хронические эффекты), тип D (отсроченные эффекты) и тип E (эффект отмены) [2].

Большинство НЛР принадлежит к типу А (предсказуемы, связаны с механизмом действия лекарственных средств [ЛС]), они обычно клинически умеренно выражены и могут быть купированы на фоне снижения дозировки (табл. 1). Бóльшая часть этого типа НРЛ является или чрезмерным терапевтическим, или побочным эффектом препарата в связи с его воздействием на нецелевые мишени. Чрезмерный терапевтический ответ и побочные эффекты могут быть следствием взаимодействия лекарств, состояния пациента, включая генетику/этническую принадлежность, возраст или пол. Связанные с пациентом факторы могут определять фармакокинетику или фармакодинамику ЛС. Так, например, вполне очевидно, что передозировка антикоагулянта варфарин может привести к повышенной кровоточивости вследствие избыточной блокады факторов свертывающей системы [3]. Иммуносупрессия, достигаемая при использовании кортикостероидов, может одновременно быть как благоприятным (подавление аутоиммунитета), так и нежелательным (увеличение восприимчивости к инфекции) эффектом терапии [4].

Побочные эффекты могут наблюдаться в следующих случаях:

  • когда лекарства действуют на тот же рецептор, но расположенный в другой ткани;
  • когда препарат в состоянии оказать действие на аналогичные рецепторы, «не предназначенные» для терапевтического ответа.

Так, например, сальбутамол – бронхолитический препарат, агонист бета-2-адренорецепторов, разработан для расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Однако сальбутамол может также связываться с рецепторами сердечной мышцы, приводя к тахикардии, или с рецепторами скелетной мускулатуры, вызывая тремор [3]. Неселективные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), действующие на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), оказывая желаемое действие – подавление воспаления, боли и отечности, могут одновременно блокировать циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), приводя к токсичности НПВС и множеству побочных эффектов, включая формирование язв в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удлинение времени кровотечения [3].

Непредсказуемый тип B (~20%) НЛР, как правило, малопредсказуем, не имеет четкой дозозависимости, данные реакции клинически могут быть очень серьезными и даже опасными для жизни [2].

Абсорбция лекарств через ЖКТ, кожу, дыхательные пути различны у детей и взрослых. Это может влиять на скорость поглощения препарата, степень его биодоступности и уровень его токсичности. Известно, что pH желудка при рождении почти нейтрален, снижается до pH=1–3 в течение первых суток жизни и затем медленно повышается до нейтральной реакции приблизительно к 8-му дню жизни. Затем вновь понижается до взрослых значений (2–3) к возрасту 2–3 лет [4]. Из-за различий в эвакуации желудочного содержимого, перистальтике кишечника, формировании ворсинок и созревании систем пассивного и активного транспорта через кишечник большинство лекарств поглощается новорожденными и маленькими детьми медленнее, чем детьми старшего возраста и взрослыми [4].

Активность метаболических ферментов I и II фаз биотрансоформации ЛС различна в каждый период детства. В результате этих различий метаболизм и элиминация многих важных лекарств могут быть неодинаковыми, что в свою очередь может потребовать изменения их дозы. Например, экспрессия генов CYP3A7 семейства цитохромов-Р450 достигает пика вскоре после рождения и практически нивелируется в зрелом возрасте. Активность цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 резко увеличивается в течение первых 3 месяцев жизни, приводя к увеличению клиренса препаратов, метаболизируемых этими энзимами, включая, например, карбамазепин [5]. Фенитоин (противосудорожный препарат) в высокой степени метаболизируется печеночными цитохромами CYP2C9 и CYP2C19, его метаболизм изменяется в течение первых недель жизни [5].

Информации относительно метаб...

Т.И. Елисеева, Е.В. Туш, И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Н.А. Новикова, Е.С. Застело, П.В. Трушанина, О.В. Халецкая, Т.Е. Потемина
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.