Клиническая Нефрология №3 / 2013

Нефро-кардиопротективная роль циркулирующей формы белка Klotho при хронической болезни почек

1 июня 2013

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Представлены данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о том, что циркулирующая форма белка Klotho может функционировать как гуморальный фактор, обеспечивая как почечную, так и сердечно-сосудистую протекцию.

В последнее время все большее внимание в мире уделяют изучению механизмов, ингибирующих прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. и при хронической болезни почек (ХБП). Особый интерес представляют полученные в эксперименте и в клинике новые данные, свидетельствующие о том, что циркулирующая форма белка Klotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы, а также влиять на процессы эндотелиальной интеграции и клеточную функцию при ХБП [29]. Выявлена сильная обратная зависимость между снижением сывороточной концентрации Klotho и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов c ХБП [16, 27].

Мутантный ген белка Klotho впервые был выявлен в 1997 г. у мышей с наличием синдрома преждевременного старения [1, 16]. Позже было установлено, что ген Кlotho кодирует трансмембранный протеин, который принадлежит семейству гликозидаз и находится в почечных канальцах [23, 31]. В настоящее время стало известно, что секретируемый геном Klotho “белок молодости” обладает плейотропными эффектами, включая рено- кардиопротективный [9, 14, 18, 21, 33].

Klotho существует в двух формах: тип I – трансмембранный протеин (1014 аминокислот) с большим экстрацеллюлярным доменом и короткой интрацеллюлярной частью (10 аминокислот), преимущественно экспрессируемый в дистальных почечных канальцах, и тип II – циркулирующий растворимый фактор, определяемый в крови, в меньшей степени – в других биологических жидкостях, обладающий системными эффектами [2, 9, 25, 34, 36]. Трансмембранный протеин Klotho формирует комплекс с рецептором FGF-23 (FGFR1) и функционирует как облигатный ко-рецептор для FGF-23, обусловливая фосфатурию [10, 41]. Циркулирующая форма Klotho продуцируется с помощью либо протеолитического отщепления экстрацеллюлярного домена трансмембранной формы (130 кДа изоформа) с помощью закрепленных в мембране металлопротеиназ ADAM10 и ADAM17 (англ. – a disintegrin and metalloproteinase domain) или альтернативного сплайсинга mRNA (изоформы 70 кДа). Системные эффекты этого протеина связаны преимущественно с циркулирующей формой [20, 22, 26, 30, 38].

Установлено, что снижение экспрессии трансмембранной формы белка Klotho в почках при ХБП происходит параллельно падению СКФ, достигая 5 % от нормального уровня у больных на диализе. Отщепленная внеклеточная (экстрацеллюлярная) часть молекулы Klotho, попадая в циркуляцию, имеет не зависимые от FGF-23 плейотропные биологические эффекты в виде ингибирования Na-Р-транспортеров (NPT2a, NPT2c, NPT3), активации кальциевого и калиевого ионных каналов (TRPV5, TRPV6, ROMK1) [8, 14, 17, 24, 39].

Получены данные, свидетельствуют, что Klotho может связываться с рецептором трансформирующего фактора роста бета (англ. TGF-β – transforming growth factor beta) 2-го типа и, ингибируя его нисходящие сигналы, замедлять интерстициальный фиброз [19, 38]. Нефропротективные эффекты Klotho изучены на моделях гломерулонефрита у животных [26]. Трансгенная сверхэкспрессия Klotho у экспериментальных животных способствовала регрессу повреждений клубочков и интерстиция почек, вызывая снижение протеинурии и азотемии [20, 22, 26, 38]. Повышение экспрессии Klotho у гипертензивных мышей препятствовало прогрессирова...

Л.Ю. Милованова, Ю.С. Милованов, Л.В. Козловская
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.