Клиническая Нефрология №4 / 2011
Нефропатический цистиноз. Недооцененная проблема детской нефрологии
Научный центр здоровья детей, Москва; Оренбургская областная детская больница, Оренбург; госпиталь Католического университета г. Лейвена, Бельгия
В статье приводится обзор патогенеза и клиники цистиноза, приводится российский опыт его диагностики и лечения.
В российской педиатрической практике диагноз цистиноза длительно оставался казуистическим, и пациенты, страдающие данным заболеванием, относились к группам тубулопатий неустановленного характера. Из-за незнания клиники не принимались во внимание глазные симптомы, эндокринные
нарушения и изменения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), считавшиеся вторичными по отношению к почечной недостаточности. Прогрессирующее поражение почек заканчивалось терминальной почечной недостаточностью и в отсутствие возможности трансплантации – гибелью больных. Более того, часть больных погибали в раннем возрасте – задолго до наступления хронической почечной недостаточности (ХПН), вероятно вследствие дегидратации, тяжелых электролитных расстройств и ацидоза.
Опыт нашей работы с больными цистинозом непродолжителен, однако прогресс за последние пять лет очевиден и мы считаем возможным поделиться информацией о заболевании и текущем состоянии проблемы.
Классификация и эпидемиология
Цистиноз – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS, кодирующем лизосомальный переносчик цистина. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит накопление цистина в лизосомах и отложение его кристаллов. Выделено три клинические формы болезни, различающиеся по тяжести и времени дебюта. Наиболее тяжело протекает классическая инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM # 219800). Впервые она была описана в начале XX в. Aberhalden как заболевание, неизбежно приводящее к терминальной
уремии в детском возрасте [1, 2]. Позднее были опубликованы наблюдения и за более легкими случаями болезни. Ювенильная, или промежуточная, форма (OMIM #219900) также сопровождается поражением почек, но с манифестацией в подростковом возрасте. Взрослая, или “доброкачественная”,
форма цистиноза (OMIM # 219750) проявляется поражением глаз с развитием фотофобии без ризнаков вовлечения других органов. При этом варианте болезни кристаллы цистина откладываются только в роговице и костном мозге [3]. В США цистиноз встречается с частотой 1 : 200000; в Европе 1 : 179000; ювенильная и взрослая формы отмечаются менее чем в 5 % случаев.
Патофизиология и генетика
Клинические проявления при нефропатическом цистинозе также имеют определенный диапазон тяжести, но в среднем в отсутствие специфической терапии терминальная почечная недостаточность развивается к 10-летнему возрасту [4]. С развитием трансплантации почки продолжительность жизни
пациентов значительно увеличилась и в трансплантат болезнь не возвращается. Однако и после почечной трансплантации продолжается отложение кристаллов цистина в экстраренальных органах, включая мышцы, головной мозг, костный мозг, печень, селезенку, лимфатические узлы, роговицу, конъюнктиву, щитовидную, поджелудочную железы, яички и кишечник [1]. Наряду с прежней, в основном симптоматической, терапией было разработано специфическое лечение, направленное на
коррекцию основного патогенетического механизма. Было обнаружено, что длительная и упорная терапия цистеамином, донатором сульфгидрильных групп, вызывает деплецию цистина и значительно отдаляет почечную недостаточность, улучшает показатели роста ребенка и предотвращает серьезные поздние экстраренальные осложнения [7–16].
Ген цистинозина, CTNS, располагается на хромосоме 17p13 [17]. CTNS состоит из 12 экзонов и кодирует синтез цистинозина – интегрального белка лизосомальной мембраны, представленного 367 аминокислотами. Функцией цистинозина является перенос цистина из лизосомы в цитоплазму [18, 19].
В Северной Америке и Европе почти 75 % всех исследованных аллелей имеют делецию 57-kb, и это самая частая мутация CTNS [20]. Было описано около 60 других мутаций [21–24]. Пациенты с классическим инфантильным цистинозом имеют делеции или другие мутации, приводящие к полному отсутствию цистинозина, в то время как более легкие случаи (ювенильная и взрослая формы) обычно компаунд гетерозиготны и имеют наряду с тяжелой (например, нонсенс) более легкую мутацию (например, миссенс) [25]. У бессимптомных гетерозиготных носителей отмечается двукратное снижение активности цистинозина [26]. При этом ур...
