Негормональные методы лечения патологического климактерия

17.11.2014
1170

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России; ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва; ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России

В статье приведены данные литературы относительно патологического климакса, клиники климактерического синдрома, возможных осложнений менопаузальной гормональной терапии. Приведен опыт использования климадинона и препаратов магния. Сочетанное применение климадинона и магния наиболее эффективно.

Проблема менопаузального периода состоит не только в его природе [1], противоречивыми до настоящего времени являются взгляды на терапию климактерических расстройств, что связано с неоднозначностью полученных данных. До 1996 г. существовала позиция о кардиопротективном эффекте ЗГТ [2–4], однако дальнейшие крупные многоцентровые исследования такие как Heart and Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) и Women’s Health Initiative (WHI) выявили увеличение относительного риска венозных тромбозов и сердечно-сосудистых осложнений [5, 6]. В настоящее время Американская кардиологическая ассоциация не рекомендует ЗГТ женщинам в постменопаузе в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях отсутствия консенсуса в отношении заместительной гормонотерапии практикующим врачам необходимо понимание механизмов развития возможных ее осложнений, условий для назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ), а также альтернативных вариантов лечения климактерических расстройств при наличии противопоказаний.

Наиболее ранним и частым проявлением снижения уровня эстрогенов являются вазомоторные симптомы в виде приливов, до 70% женщин в перименопаузе предъявляют такие жалобы [7]. До конца природа приливов не изучена, большое внимание уделяется дизрегуляции вегетативной нервной системы, когда повышение симпатической холинэргической активности вызывает расширение сосудов, учащение сердцебиения, усиления кровотока, что приводит к повышенному потоотделению [8]. Природа данных нарушений может быть намного сложнее, а последствия заключаться не только в снижении качества жизни женщины. Во время записи ЭКГ для оценки вариабельности сердечного ритма удалось зафиксировать эпизоды приливов (рис. 1). Клинико-кардиографическая картина прилива имеет определенные фазы – начинается данное явление с ощущение учащенного сердцебиения, которое больная ощущает физически, затем появляется чувство замирания сердца, переходящее в сам эпизод прилива жара, на ЭКГ этому достаточно продолжительному периоду (3-7 кардиоциклов) соответствует отсутствие регистрации сердечных комплексов, возможно, связанного с полной блокадой сердечной деятельности.

Не исключено, что удалось зафиксировать один из возможных вариантов приливов, однако, существование такого варианта настораживает, так как является опасным явлением как в качестве потенциального неотложного состояния сердечно-сосудистой системы, так и актуального фактора нагрузки на регуляторные системы организма [9]. Естественные эстрогены регулируют процессы вазодилатации, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенеза, препятствуя развитию эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов, то есть процессы, лежащие в основе патогенеза атеросклероза и тромботических осложнений. Влияние эстрогенов на тонус сосудов может быть негеномным или реализовываться за счет изменения транскрипции генов, и это связано с активацией синтеза NO, простациклина, цГМФ, цАМФ, EDHF (эндотелиального гиперполяризующего фактора) и со снижением уровня вазоконстрикторных агентов (ангиотензин II, эндотелин-1). Эстрогены, взаимодействуя со специфическими эстрогеновыми рецепторами a (ЭРa), обеспечивают негеномную активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что обусловливает практически моментальную вазодилатацию. Кроме того, NO может оказывать противовоспалительное и противотромботическое действие за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, процессов пролиферации и миграции гладких миоцитов, связывания свободных радикалов кислорода. Эстрогены и их основные метаболиты тормозят окисление высокоатерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и апоптоз эндотелиоцитов, индуцированный под действие холестерина и свободных радикалов [10, 11]. Антитромботическая активность эстрогенов заключаться в снижении повышенного уровня фибриногена, активации фибринолиза: снижении PAI-1, повышении уровня тканевого активатора плазминогена [12, 13].

Состав, дозировка и путь введения препаратов МГТ могут влиять не только на эффективность, но и на безопасность гормональной терапии, особенно это актуально в отношении тромботических осложнений. Применения пероральных форм МГТ, также как и оральных контрацептивов является своего рода нагрузкой для желудочно-кишечного тракта и печени. Поскольку эстрогены не поступают с пищей, а синтезируются в организме, транспортные системы для их всасывания отсутствуют, а для обеспечения терапевтической концентрации в крови необходимы большие дозы эстрогенов. Высокие дозы пероральных эстрогенов, метаболизирующихся в печени, могут не только быть токсичными для печени, но и стимулировать синтез факторов свертывания крови и снижать активность естественных антикоагулянтов (табл. 1) [12–15].

На фоне приема МГТ происходит повышение активности FV, FXII, фактора фон Виллебранта (VWF), снижение содержания антитромбина III, протеинов С и S. Наиболее значимым влиянием МГТ на систему гемостаза является развитие резистентности к активированному протеину С (АРС). Показано, что повышенный уровень резистентности к АРС коррелирует с риском венозных тромбозов при МГТ [12]. Следует учесть также, что с возрастом резистентность к АРС возрастает, что усиливает риск развития тромбозов. И, конечно, вероятность тромбоза значительно увеличивается, если в дополнение к указанным выше причинам добавляется еще и скрытая форма тромбофилии.

Трансдермальные препараты в меньшей степени влияют как на прокоагулянтное, так и профибринолитическое звено гемостаза по сравнению с пероральными формами. Это объясняется отсутствием первичного прохождения трансдермальных препаратов через печень и, следовательно, меньшим влиянием на синтез компонентов системы гемостаза. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований при применении трансдермальных препаратов МГТ не наблюдается увеличения резистентности к АРС, повышения уровня прокоагулянтных факторов (VII и XI) и выявляется меньший риск венозных тромбозов, чем при применении пероральных форм.

Крупное проспективное исследование с включением более 1 миллиона женщин показало, что помимо формы приема препарата МГТ на тромботический риск также влияют тип и состав гормональной терапии: он больше у пациенток, принимающих пероральные комбинированные эстроген-прогестиновые препараты, чем пероральные препараты чистых эстрогенов. Риск венозной тромбоэмболии возрастает еще больше, если комбинированный препарат содержит медроксипрогестерона ацетат [16].

Для снижения тромботических осложнений прежде всего, должны быть четко обозначены показания к назначению МГТ: умеренно выраженный и тяжелый климактерический синдром (КС), лечение постменопаузального остеопороза и тяжелые формы вульвовагинальной атрофии. В последнем случае местные формы применения предпочтительнее. Трансдермальные препараты также являются предпочтительными.

При наличии генетических форм тромбофилии и/или антифосфолипидного синдромаАФС МГТ противопоказана. Применять МГТ необходимо в минимально эффективных дозах в течение как можно более короткого времени. Целесообразно рекомендовать методы неспецифической профилактики осложнений МГТ, связанные с образом жизни, питанием, нутритивной поддержкой. Пациентка перед решением начать МГТ должны быть проинформирована как о преимуществах, так и об известных рисках гормональной терапии.

При соблюдении данных условий представляется возможным минимизировать риски тромботических осложнений МГТ. По возможности, необходимо использовать альтернативные способы лечения.

В последнее время особое внимание уделяется роли дефицит магния в поддержании женского здоровья [17–19]. Распространенность дефицита магния значительна как у нас в стране, так и в мире. Популяционное исследование в Германии с участием ~16000 человек указало на субоптимальный уровень потребления магния у 33,7% населения, соответствующие цифры для K и Ca составили 29 и 23% [20]. В нашей стране 30% россиян получают в день менее 70% от суточной потребности железа и магния, при этом дефицит магния у женщин встречается значительно чаще (особенно при беременности, приеме КОК, ЗГТ), чем у мужчин [18, 19, 21, 22]. Представляет интерес изучение распространенности дефицита магния у пациенток с гормонально-зависимыми заболеваниями, в том числе при менопаузальных расстройствах и приеме МГТ. В 2013 году начато такое крупномасштабное наблюдательное исследование по всей России (MAGYN), публикация результатов ожидается в 2015 году.

Действительно, эстрогены участвуют в поддержании физиологического гомеостаза магния за счет увеличения уровни экспрессии гена TRPM6 и его реабсорбции в почках, а хирургическое удаление яичников вызывает значительное сокращение экспрессии TRPM6 в почках, в результате чего может снижаться реабсорбции магния, повышаться его выведение, и, в конечном итоге, приводить к дефициту магния [22, 23].

С другой стороны, прием гормональных эстрогенсодержащих препаратов также способствует развитию магнийдефицитного состояния [24, 25] за счет нежелательного воздействия эстрогенов (при приеме внутрь) на печеночный метаболизм, нарушения абсорбции магния в кишечнике, повышения активности паращитовидной железы, развития дефицита в организме важного синергиста магния – витамина В6, напряжения системы адаптации [22, 26]. Таким образом, создаются условия для развития дефицита магния в менопаузальный период, а прием МГТ может усугублять его.

Дефицит магния способствует развитию эндотелиальной дисфункции, создавая провоспалительные, протромботические и проатерогенные условия [27]. Концентрация внеклеточного магния играет важнейшую роль в регуляции активности эндотелиальных клеток [28], а нехватка магния усиливает цитотоксическое действие свободных радикалов в эндотелиальных клетках [29]. В культивируемых эндотелиальных клетках низкая концентрация магния способствует увеличению адгезии к ним моноцитов, так как активируется адгезивная молекула сосудистых клеток. Также в этих условиях индуцируется ингибитор активатор плазминогена-1 (PAI-1), повышается уровень провоспалительных цитокинов ((ИЛ)-1 альфа), ухудшается пролиферация эндотелия и происходит старение клеток [27, 30]. В рандомизированном проспективном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании на примере больных с ишемической болезнью сердца показано, что применение пероральных препаратов магния ингибирует тромбоцитозависимый тромбоз [31].

Ранее в некоторых экспериментальных исследованиях продемонстрирована гиперкоагуляция и повышенная агрегация тромбоцитов в условиях гипомагниемии [32, 33]. Магний ингибирует ряд агонистов агрегации тромбоцитов, таких как тромбоксан А2, а также фибриногенопосредованную агрегацию тромбоцитов, играющую ключевую роль в развитии острых тромботических состояний [31]. В последнее время активно обсуждается влияние магния на развитие тромботической микроагиопатии. In vitro магний увеличивает расщепление мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF) металлопротеиназой ADAMTS-13, уменьшает эндотелиальную секрецию ультракрупных мультимеров vWF, а также ингибирует взаимодействие vWF с тромбоцитами [34].

Таким образом, восполнение дефицита магния, развивающегося в менопаузальный период и усугубляющегося приемом МГТ необходимо не только для нормализации уровня магния в организме, но с целью предотвращения возможных осложнений МГТ у здоровых женщин. Разработка альтернативных методов негормональной терапии имеет большой практический интерес.

Широкий спектр негормональных средств лечения менопаузальных симптомов, включающий фитэстрогены, нейротропные препараты, адаптогены, витаминно-минеральные комплексы, гомеопатию и физиотерапию при правильном подборе могут давать значительные положительные результаты [7, 9, 17, 35].

Препараты магния в виде органических солей (цитрата, лактата, пидолата) в сочетании с пиридоксином занимают достойное место в комплексном подходе негормональной коррекции менопаузальных расстройств.

Обследовано 71 женщина в периоде ранней постменопаузы, из них 50 больных с синдромом патологического климакса (основная группа), и 21 пациентка – с физиологическим течением постменопаузы (группа контроля). Женщины с патологическим климаксом были поделены на 2 подгруппы: 1-я – принимающие только фитоэстрогены (n=25) и 2-я – получающие комплекс негормональной терапии (n=25), заключающийся в следующем: в течение месяца назначался магне В6 по 2 таблетке 3 раза в день (возможна замена на магне В6 форте по 1 таблетки 3 раза в день) (с целью коррекции дефицита магния), климадинон по 30 капель 2 раза в день, одновременно осуществляли воздействие импульсным низкочастотным электромагнитным полем нетепловой интенсивности и светотерапии с помощью аппарата «Инфита-С» в количестве 10 процедур [35]. Всем пациентам помимо стандартных методов исследования, принятых у женщин в климактерическом периоде, проводилось углубленное изучение психовегетативного статуса объективными методами исследования. Изучение вегетативных тонуса, реактивности и обеспечения физической деятельности проводили в состоянии покоя и при выполнении экспериментально-клинических проб на основании спектрального и временного анализа вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии (КИГ) с помощью компьютерной программы «Поли-Спектр-Ритм», соответствующей «Международным стандартам», на аппарате «ВНС-Микро».

Были получены положительные эффекты в обеих подгруппах, однако более значимый достоверный результат продемонстрирован в подгруппе женщин, получавших разработанный негормональный комплекс лечения. Положительное действие предложенного комплекса с включением магнийсодержащих препаратов магне В6 заключается в нормализации деятельности регуляторных систем, оптимизация функционального состояния вегетативной нервной системы у женщин с начальными признаками психовегетативной дезадаптации. В результате лечения улучшается самочувствие больных, уменьшаются психоэмоциональные и нейровегетативные проявления климактерического синдрома. У женщин на фоне проводимого лечения достоверно улучшаются показатели всех трех составляющих деятельности ВНС (рис. 2). В первую очередь оптимизируется вегетативный тонус (повышается общая мощность спектра ВРС, уменьшается относительная гиперсимпатикотония, характерная для КС, увеличивается влияние парасимпатического звена вегетативной нервной системы в покое), улучшается вегетативная реактивность (показатель К30:15 по результату ортостатической пробы увеличивается), а также вегетативное обеспечение деятельности (увеличивается общая мощность спектра ВРС и абсолютные значения вклада симпатических волн в регуляцию сердечного ритма при нагрузке). Нормализация объективных показателей состояния вегетативной нервной системы и психоэмоционального статуса позволяет после лечения приблизить психовегетативный профиль больных к таковому у женщин с физиологическим течением климактерия.

Заключение

Менопаузальная гормональная терапия, являясь эффективным методом коррекции менопаузальных расстройств, имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний, осложняющих ее применение. Игнорирование факторов риска и бесконтрольное назначение гормональных препаратов приводит к возникновению осложнений, в том числе тромботических и, в конечном счете, дискредитации метода и усугублению гормонофобии. На этапе принятия решения о назначении МГТ необходимо проводить тщательный скрининг и, по возможности, расширенный скрининг. Многие современные лаборатории предлагают доступное комплексное обследование для определения риска тромбозов при применении МГТ и КОК. Во время приема гормональных препаратов также важен контроль за показателями гемостаза, особенно в первые полгода. Целесообразно включать оценку магниевого статуса и выявлять пациенток с дефицитом магния, а также восполнять его до и во время проведения МГТ.

Рекомендуется проводить неспецифическую профилактику осложнений МГТ, связанную с образом жизни, питанием, нутритивной поддержкой. Учитывая антиагрегантные, антикоагулянтные, антиоксидантные, противовоспалительные и эндотелиопротективные свойства магния и необходимость восполнения дефицита магния особенно в менопаузальный период, пероральные магнийсодержащие препараты, особенно органические соли магния (цитрат, пидолат, лактат) в комбинации с пиридоксином могут быть рекомендованы к совместному применению с МГТ.

Женщинам с признаками тромбофилии МГТ противопоказана, необходим поиск альтернативных методов лечения. Магнийсодержащие препараты могут быть включены в комплекс негормональной коррекции менопаузальных расстройств, учитывая их положительное влияние на психо-вегетативный статус.

Важнейшей задачей будущих клинических испытаний является изучение влияния натуральных эстрогенов, различных форм препаратов (трансдермальных, интраназальных, внутриматочных, вагинальных) на риск осложнений при ЗГТ, а также определение механизмов взаимосвязи магния и МГТ.

Список литературы

1. Дильман В.М. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину). М.: Знание; 1982. 208 с.
2. Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D., Criqui M.H., Wallace R.B., Suchindran C.M. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation. 1987; 75(6): 1102-9.
3. Sullivan J.M., VanderZwaag R., Hughes J.P., Maddock V., Kroetz F.W., Ramanathan K.B., Mirvis D.M. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women. Arch. Intern. Med. 1990; 150(12): 2557-62.
4. Grodstein F., Stampfer M., Goldhaber S., Manson J., Colditz G., Speizer F.E. et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet. 1996; 348(9033): 983-7.
5. Simon J.A., Hsia J., Cauley J.A., Richards C., Harris F., Fong J., Barrett-Connor E., Hulley S.B. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: The Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation. 2001; 103(5): 638-42.
6. 5th International Symposium on Women’s Health and Menopause: Abstract book. April 21-24, Florence Italy; 2004.
7. Овсянникова Т.В., Макаров И.О., Куликов И.А. Клиническая эффективность негормональных методов терапии у женщин в перименопаузе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 7(3): 26-9.
8. Low D.A., Humbing K.A., Coso J. Mechanisms of cutaneous vasodilatation during the postmenopausal hot flash. Menopause. 2011; 18(4): 359-65.
9. Зимовина У.В. Синдром психовегетативной дизрегуляции у женщины в периоде ранней постменопаузы и возможности негормональной и гормональной его коррекции: дис. … канд. мед. наук. Пермь; 2007. 177 с.
10. Raghvendra K., Jackson E.K. Estrogen-induced cardiorenal protection: potential cellular, biochemical, and molecular mechanisms. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001; 280: F365-88.
11. Pare G., Krust A., Karas R.H., Dupont S., Aronovitz M., Chambon P., Mendelsohn M.E. Estrogen receptor-alpha mediates the protective effects of estrogen against vascular injury. Circ. Res. 2002; 90(10): 1087-92.
12. Воробьев А.В., Зимовина У.В., Квиквиния И.З. Заместительная гормональная терапия и профилактика тромботических осложнений. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; 8(2): 27-33.
13. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.; 2003. 904 с.
14. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А., Серов В.Н. Молекулярно-фармакологические механизмы стимуляции гиперкоагуляции препаратами пероральных и трансдермальных эстрогенов. Гинекология. 2014; 2: 22-8.
15. Lowe G.D. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: increased risks of venous thromboembolism and stroke, and no protection from coronary heart disease. J. Intern. Med. 2004; 256: 361-74.
16. Sweetland S., Beral V., Balkwill A., Liu B., Benson V.S., Canonico M. et al. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(11): 2277-86.
17. Кузнецова И.В., Коренная В.В. Эстрогенный дефицит в различные возрастные периоды и методы его негормональной коррекции. М.; 2010. 64 с.
18. Дадак К., Макацария А.Д., Блинов Д.В., Зимовина У.В. Клинические и биохимические аспекты применения препаратов магния в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; 8(2): 69-78.
19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Джобава Э.М. Распространенность дефицита магния у беременных женщин, наблюдающихся в условиях амбулаторной практики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11: 25-34.
20. Schimatschek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. Magnes Res. 2001; 14 (4): 283-90.
21. Серов В.Н., Блинов Д.В., Зимовина У.В., Джобава Э.М. Результаты исследования распространенности дефицита магния у беременных. Акушерство и гинекология. 2014; 6: 33-41.
22. Громова О.А., Лиманова О.А., Торшин И.Ю. Систематический анализ фундаментальных и клинических исследований указывает на необходимость совместного использования эстроген-содержащих препаратов с препаратами пиридоксина и магния. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 7(3): 35-50.
23. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L., Knoers N., Bindels R.J. The epithelial Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content and estrogens. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(4): 1035-43.
24. Hameed A., Majeed T., Rauf S., Ashraf M., Jalil M.A., Nasrullah M. et al. Effect of oral and injectable contraceptives on serum calcium, magnesium and phosphorus in women. J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2001; 13(3): 24-5.
25. Blum M., Kitai E., Ariel Y., Schnierer M., Bograd H. Oral contraceptive lowers serum magnesium. Harefuah. 1991; 121(10): 363-4.
26. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Применение магне В6 для профилактики побочных реакций гормональной контрацепции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005; 5: 61-2.
27. Maier J.A., Malpuech-Brugère C., Zimowska W., Rayssiguier Y., Mazur A. Low magnesium promotes endothelial cell dysfunction: implications for atherosclerosis, inflammation and thrombosis. Biochim. Biophys. Acta. 2004; 1689(1): 13-21.
28. Zhang A., Cheng T.P., Altura B.T., Altura B.M. Mg2+ and caffeine-induced intracellular Ca2+ release in human vascular endothelial cells. Br. J. Pharmacol. 1993; 109: 291-2.
29. Dickens B.F., Weglicki W.B., Li Y.S., Mak I.T. Magnesium deficiency in vitro enhances free radical-induced intracellular oxidation and cytotoxicity in endothelial cells. FEBS Lett. 1992; 311(3): 187-91.
30. Killilea D., Maier J.A. A connection between magnesium deficiency and aging: new insights from cellular studies. Magnes Res. 2008; 21: 77-82.
31. Shechter M., Merz C.N., Paul-Labrador M., Meisel S.R., Rude R.K., Molloy M.D. et al. Oral magnesium supplementation inhibits platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1999; 84(2): 152-6.
32. Altura B.M., Altura B.T. New perspectives on the role of magnesium in the pathophysiology of the cardiovascular system. Experimental aspects. Magnesium. 1985; 4(5-6): 245-71.
33. Altura B.M. Magnesium neurohypophyseal hormone interactions in contraction of vascular smooth muscle. Am. J. Physiol. 1975; 228(5): 1615-20.
34. Van Laecke S., Nagler E.V., Vanholder R. Thrombotic microangiopathy: a role for magnesium? Thromb. Haemost. 2012; 107(3): 399-408. doi: 10.1160/TH11-08-0593.
35. Сандакова Е.А., Зимовина У.В., Касатова Е.Ю. Способ коррекции психовегетативных расстройств у женщин с климактерическим синдромом. Патент № 2334529, РФ. Заявлено 27.03.2007, опубликовано 27.09.2008.

Об авторах / Для корреспонденции

Серов Владимир Николаевич, академик РАМН, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник научного организационно¬методического отдела Службы научного обеспечения ФБГУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117485, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-72-87. E-mail: v_serov@oparina4.ru
Зимовина Ульяна Владимировна, к.м.н., ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: Россия, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2. Телефон: 8 (915) 209-97-43. E-mail: Uliana.Zimovina@sanofi.com
Блинов Дмитрий Владиславович, к.м.н., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (985) 410-46-14. E-mail: Dmitry.Blinov@sanofi.com
Сандакова Елена Анатольевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. Адрес: 614000, Россия, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26. Телефон: 8 (342) 217-10-31, 8 (342) 244-16-81, 8 (912) 485-53-81. E-mail: selena11perm@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь