Нейростероидные эффекты витамина D. Роль в педиатрии

Начиная с момента формирования нервной системы плода витамин D является стероидным гормоном, принципиально необходимым для формирования и функционирования нейрональных систем. Важность витамина D как нейростероида (т.е. нейроактивного стероидного гормона) подтверждается тем, что: в головном мозге осуществляется биосинтез активной формы витамина; установлена повсеместная экспрессия рецепторов VDR (vitamin D receptor) в мозгу; активированные VDR-рецепторы принципиально важны для биосинтеза дофамина; витамин D осуществляет регуляцию нейротрофических факторов; проявляет нейропротекторные эффекты; установлены ассоциации дефицита витамина D с рядом нейродегенеративных патологий и когнитивных нарушений; а также синергизм с другими нейростероидами.

Введение

Нейростероиды – стероидные гормоны, активность которых принципиально необходима для развития мозга ребенка по оптимальной программе и затем для функционирования нервной системы в течение жизни. Известные нейростероиды включают производные прогестерона, андростерона и кортикостероиодов (рис. 1).

Каждый из этих стероидных гормонов активирует специфический внутриядерный рецептор и контролирует транскрипцию многих генов, необходимых для развития и функционирования мозга [1].

Полученные за последние 10 лет данные фундаментальных и клинических исследований неопровержимо показывают, что витамин D является нейростероидом. Начиная с внутриутробного периода витамин D – важный модулятор развития мозга. Хронически недостаточное потребление витамина D, в особенности на фоне низкой инсоляции, нарушает программу развития центральной нервной системы (ЦНС) и повышает риск формирования психоневрологических расстройств. Как нейростероид витамин D необходим для деления, роста и дифференциации нейронов, а также проявляет нейропротективный и нейротрофический эффекты.

Поэтому обеспеченность витамином D влияет на развитие и функционирование мозга. Активные формы витамина D участвуют в передаче Са2+-зависимых сигналов между нейронами и регулируют синаптическую пластичность, экспрессию нейротрофических факторов [2], противовоспалительных цитокинов, синтез нейромедиаторов, антиоксидантную активность клеток [3]. Наиболее известные молекулярные и клеточные эффекты витамина D как нейростероида суммированы в табл. 1.

На молекулярном уровне нейростероидные эффекты воздействия витамина D на нейроны подразделяются на геномные (т.е. осуществляемые посредством рецептора витамина D) и на негеномные (осуществляемые посредством модуляции внутриклеточных сигнальных путей) [2] (рис. 2).

Дефицит витамина D ассоциирован со снижением темпов нервно-психического развития детей [5] с широким диапазоном неврологических и нейродегенеративных заболеваний [6]. Неврологические расстройства, связанные с дефицитом витамина D, включают нарушения мозгового кровотока [7], снижение памяти и когнитивные нарушения [8], склонность к атеросклерозу и судорогам [9], а нейродегенеративные – рассеянный склероз (в т.ч. более высокую частоту рецидивов и большее число поражений, устанавливаемых с помощью магнитно-резонансной томографии), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [10].

Поиск по базе данных научных публикаций PubMed указал на наличие более 65 тыс. статей, посвященных витамину D, причем более 2100 работ непосредственно связаны с исследованием нейростероидной роли витамина. Для выделения релевантных публикаций в таком достаточно большом массиве данных были использованы математические методы распознавания, разрабатываемые в научной школе академика Ю.И. Журавлева [11]. Были оценены степени ассоциированности ключевых слов «vitamin D», «calcitriol», «alfacalcidol», «hydroxyvitamin D», «dihydroxyvitamin», «elocalcitol», «cholecalciferol» со всеми остальными терминами на основе анализа совместного вхождения терминов в предложения текстов исследуемого массива публикаций.

Результаты и обсуждение

В базе данных PubMed было найдено 65 585 публикаций по витамину D и 1 188 746 – по нейростероидам. Нейростероидные эффекты витамина D были затронуты в 1984 статьях.

В результате анализа был получен список из наиболее информативных терминов, ассоциированных с описанием нейростероидных ролей витамина D (табл. 2). С использованием ключевых слов, установленных при проведении компьютерного анализа текстов этих публикаций было отобрано 223 репрезентативные публикации по нейростероидным ролям витамина D.

В соответствии с кластерным анализом информативных ключевых слов пренатальный дефицит витамина D оказывает негативное действие на развитие головного мозга. Нейростероидные роли витамина подразумевают, что активные формы витамина D (кальцитриол, дигидроксивитамин) образуются в головном мозге из холекальциферола. Как нейростероид витамин D регулирует активность других нейростероидов, вовлечен в осуществление эффектов ретиноидов, нейропротекцию (в т.ч. за счет регуляции иммунных реакций) и важен для синтеза нейротрансмиттеров. Витамин D регулирует секрецию слюны из околоушной железы, что, отметим, весьма важно для усвоения микронутриентов у детей.

Витамин D как нейростероид: основные направления исследований

Проведенный анализ публикаций показал, что у детей на фоне длительного дефицита витамина D формируются неблагоприятные психоневрологические фенотипы. В эксперименте дефицит витамина D приводил к снижению уровней нейротрофических факторов в мозге новорожденных (мРНК NGF, его рецептора p75NTR и GDNF); нарушениям метаболизма дофамина (снижение биотрансформации ...

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.В. Пронин, И.В. Гоголева, Л.А. Майорова