Фарматека №2 / 2022
Нейтрофильные внеклеточные ловушки: новый взгляд на патогенез воспалительных заболеваний кишечника
Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия
Целью данного обзора является систематизация имеющейся информации о феномене нетоза (формировании нейтрофилами внеклеточных ловушек) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) служат физическим барьером, препятствующим распространению воспалительного процесса, но при этом в некоторых случаях могут усугублять и потенцировать его. Известно, что повышенное количество нетозных сетей не специфично для ВЗК, однако более высокие уровни и качественные особенности белков, связанных с нейтрофильными ловушками, позволяют проводить диф¬ференциальный диагноз как между органической и функциональной патологией, так и внутри группы ВЗК. Чрезмерное привлече¬ние нейтрофилов в очаг воспаления влечет за собой повреждение тканей за счет высвобождения токсичных продуктов и активных форм кислорода. Пациенты с ВЗК подвержены повышенному риску как первичной, так и повторной венозной тромбоэмболии, а также относительно высоким показателям сердечно-сосудистой заболеваемости. Повреждение клеток кишечника и межклеточ¬ных контактов, приводящее к нарушению эпителиального барьера, служат важнейшей характеристикой в патофизиологии ВЗК, а нарушение сосудистого эндотелия способствует задержке заживления кишечных язв, что также усугубляет процесс поражения кишечника. Цель представленного обзора - выяснить степень изученности процесса нетоза при воспалительных заболеваниях кишечника и определить, какие вопросы требуют дальнейшего более пристального рассмотрения для формирования новых пато¬генетически обоснованных методов диагностики и лечения.
Введение
Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) представляют собой две нозологии, объединенные единым термином «воспалительные заболевания кишечника». ВЗК привлекают внимание всего мира из-за их растущей распространенности. В США около 3 млн человек имеют диагноз БК или ЯК и ежегодно диагностируется до 70 тыс. новых случаев заболевания [1]. В России ежегодный прирост заболеваемости увеличился в 6 раз за последние 10 лет. Дебют ВЗК, как правило, отмечается у людей трудоспособного возраста, пик заболеваемости отмечается между 20 и 30 годами жизни [2]. Социальная значимость этих заболеваний обусловлена необходимостью проведения длительной, часто пожизненной, терапии, регулярным физикальным, лабораторным и инструментальным обследованиями, высоким риском инвалидизации, необходимостью в госпитализациях, повышением качества и увеличением продолжительности жизни, а также предотвращением прогрессирования патологического процесса и развития осложнений.
На сегодняшний день причины возникновения ВЗК остаются неизвестными. Общепринятая концепция развития ВЗК включает комплекс генетической предрасположенности, нарушений регуляции иммунных реакций, микробного дисбиоза и влияния факторов окружающей среды [3]. Несмотря на то, что у ЯК и БК клиническая картина имеет значительные различия, увеличение количества и активация нейтрофилов в крови и в слизистой оболочке кишки, а также хроническое воспаление являются их общими чертами.
Цель представленного обзора - выяснить степень изученности процесса нетоза при воспалительных заболеваниях кишечника и определить, какие вопросы требуют дальнейшего более пристального рассмотрения для формирования новых патогенетически обоснованных методов диагностики и лечения.
Роль нейтрофилов в патогенезе ВЗК
Нейтрофилы - основные агенты иммунной системы, составляют около 70% лейкоцитов в крови человека и являются одними из первых клеток, реагирующих на воспаление и прибывающих к месту инфекции. Нейтрофилы представляют собой фенотипический гетерогенный пул клеток крови, которые воздействуют как на микробные клетки, так и на клетки организма хозяина через продукцию цитокинов и антимикробных белков. Они являются одновременно как модуляторами воспаления, так и агентами иммунной системы. Нейтрофилы вызывают повреждение и гибель клеток, высвобождая миелопероксидазу и нейтрофильную эластазу [4], а также генерируя высокотоксичный супероксид кислорода и перекись водорода, в результате чего происходит окислительный взрыв, что непосредственно разрушает клеточные мембраны [5]. Нейтрофилы играют ключевую роль в воспалительном процессе и при ВЗК, производят в большом количестве активные формы кислорода, что в конечном итоге приводит к повреждению эпителиального барьера [6]. Помимо этого они высвобождают про-воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-8, лейкотриен В4, которые также повреждают эпителиальный барьер, привлекая еще большее количество нейтрофилов в кишечник [7]. Очевидно, что инфильтрация нейтрофилами коррелирует с активностью ВЗК и является широко используемым надежным маркером оценки степени тяжести повреждения при ЯК [8]. В качестве лабораторных маркеров могут определяться различные биоактивные молекулы, образуемые нейтрофилами в процессе воспаления. Например, кальпротектин - это белок цитозоля, связывающий кальций и цинк, который продуцируется полиморфноядерными нейтрофилами. На сегодняшний день фекальный кальпротектин считается одним из лучших лабораторных биомаркеров воспаления в кишечнике, поскольку является точным неинвазивным тестом, позволяющим отобрать пациентов для проведения дополнительного радиологического и/или эндоскопического исследования. Содержание данного маркера коррелирует с гистологической и эндоскопической оценкой активности ВЗК [9]. Комитет по выбору терапевтических мишеней при ВЗК STRIDE (The Committee on Strategies and Tactics for Recruiting to Improve Diversity and Excellence) рекомендовал использовать фекальный кальпротектин и С-реактивный белок для мониторинга ответа на терапию [10]. Лактоферрин - гликопротеин, который также синтезируется нейтрофилами, мононуклеарными фагоцитами и эпителиальными клетками. Как и в случае с фекальным кальпротектином, лактоферрин используется в дифференциальном диагнозе между воспалительными и функциональными заболеваниями кишечника, поскольку обладает высокой чувствительностью и специфичностью [11]. Существуют и другие биомаркеры ВЗК, выделяемые нейтрофильными лейкоцитами.
Существует три основных схемы борьбы нейтрофилов с патогенами: фагоцитоз, дегрануляция с выделением активных форм кислорода и формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) [12]. Первые две схемы давно известны и хорошо изучены, тогда как об НВЛ стало известно относительно недавно.
Нейтрофильные вн...
