Нежелательные реакции детей на антимикробные препараты: ограничения метода спонтанных сообщений и возможности метода глобальных триггеров лекарственно-индуцированных состояний

Обоснование. Безопасность фармакотерапии детей с нозокомиальной инфекцией в критических состояниях является актуальной проблемой педиатрии [1]. Основной причиной нежелательных побочных реакций (НПР), связанных с применением лекарственных средств у детей, считаются антимикробные препараты (АМП) [2, 3]. Показана неэффективность традиционного метода ретроспективной регистрации спонтанных сообщений (СС) о НПР на лекарственные препараты. Даны теоретические основы для внедрения метода оценки глобальных триггеров (ГТ) лекарственно-индуцированных состояний как переход к тактике активного выявления НПР на лекарственные препараты [4–10].
Цель исследования: сравнительный анализ распространенности и структуры НПР на АМП у детей при регистрации методами СС и ГТ лекарственно-индуцированных состояний.
Методы. Выполнен сравнительный анализ распространенности и структуры проявлений НПР на АМП у детей при регистрации методом СС ретроспективно для госпитализированных по профилю «педиатрия», в т.ч. в критических состояниях при госпитализации в ОРИТ по профилю «анестезиология–реанимация (дети)» в течение 3 лет и при активной тактике выявления методом ГТ лекарственно-индуцированных состояний на АМП в ОРИТ в течение 2 лет.
Результаты. Распространенность НПР на АМП ретроспективным методом составила 0,32 (95% ДИ: 0,22–0,33) на 100 госпитализированных по профилю «педиатрия», структура проявлений НПР по 40 случаям: аллергические реакции – 25 (62%; цефалоспорины и ванкомицин) случаев, отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта – 7 (18%; цефтриаксон, ампициллин сульбактам, азитромицин, левофлоксацин, имипенем циластатин, тобрамицин ингаляционный, линезолид), рвота и диарея – 3 (7%; амоксициллина клавуланат), бронхоспазм – 2 (5%; колистиметат ингаляционное применение), ажитация –
1 (3%; цефтриаксон), нефротоксичность – 1 (3%; амикацин) и флебит – 1 (3%; ванкомицин) случай. Для метода СС показатель точности составил 60% (95% ДИ: 54,69–65,03), чувствительность – 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47) и специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20). У детей в ОРИТ методом СС не было зарегистрировано ни одного НПР на АМП. В проспективном наблюдательном исследовании методом оценки ГТ распространенность проявлений НПР на АМП у детей в критических состояниях составила 1,28 (95% ДИ: 1,22–1,36) на 100 госпитализированных в ОРИТ. Структура НПР и подозреваемые лекарственные препараты для 30 детей представлены гепатотоксичностью – 19 (63%; цефоперазон сульбактам, ванкомицин, тигециклин, меропенем, флуконазол, азтреонам, цефтазидим-авибактам), нефротоксичностью – 3 (10%; ванкомицин), сердечно-сосудистыми проявлениями – 2 (7%; ципрофлоксацин, моксифлоксацин), нейротоксичностью – 2 (7%; колистиметат, позаконазол), гастроэнтерологическими проявлениями – 2 (7%) и лабораторными отклонениями (ванкомицин) – 2 (7%) ребенка. Для метода активного выявления НПР на АМП при оценке ГТ лекарственно-индуцированных состояний показатель точности составил 97% (95% ДИ: 95,86–97,37), чувствительность метода – 81,1% (95% ДИ: 64,84–92,04); специфичность – 97,0% (95% ДИ: 96,14–97,60).
Обсуждение основного результата исследования. Показаны серьезные ограничения метода СС для регистрации НПР на АМП в детском стационаре в реальной клинической практике в течение 3 лет. Распространенность НПР методом СС составила 0,32 на 100 госпитализированных. Показана его неэффективность для детей в критических состояниях на примере ОРИТ многопрофильного детского стационара. Распространенность НПР на АМП у детей в критических состояниях при применении активной тактики выявления методом ГТ лекарственно-индуцированных состояний в течение 2 лет была значительно выше и составила 1,28 на 100 госпитализированных в ОРИТ. Показатель точности метода активного выявления НПР на АМП составил 97%, метода ГТ лекарственно-индуцированных состояний – 60%.
В настоящем исследовании детей с инфекцией в критических состояниях риск развития летального исхода был выше в 6 раз в группе пациентов с проявлениями НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR=6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48).
Заключение. Показатель точности метода активного выявления НПР на АМП при оценке методом ГТ лекарственно-индуцированных состояний составил 97% и был выше по сравнению с показателем точности ретроспективного выявления НПР на АМП методом СС, который составил 60%. Впервые в настоящем исследовании выявлен риск развития летального исхода в 6 раз выше в группе пациентов с проявлениями НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR=6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48) у детей с инфекцией в критических состояниях.

Введение

Антимикробные препараты (АМП) являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств во всем мире [11–14]. Результаты систематического обзора 20 педиатрических исследований с дизайном оценки частоты НПР на лекарственные препараты из баз данных Фармаконадзора, опубликованные за последние 5 лет, указывают, что АМП и вакцины были наиболее часто упоминаемыми препаратами во всех исследованиях безопасности фармакотерапии детей во всех странах [15, 16]. При анализе распространенности выявлено, что если для амбулаторных пациентов частота НПР на лекарственные препараты составила от 1 до 1,5%, то для госпитализированных показатель составил от 1,8 до 17,7% [17, 18]. Данные о частоте НПР на лекарственные препараты в педиатрической популяции, ставшие основной причиной госпитализации в отделения неотложной педиатрии, по данным исследователей, различаются в зависимости от метода выявления НПР и оцениваются в диапазоне от 0,6 до 33,7% [19, 20]. В настоящем отсутствуют данные о частоте и распространенности НПР на АМР у детей, находящихся в ОРИТ в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией.

Ранее у детей была показана необходимость развития систем оценки и активного выявления в стационаре [21–23]. Новый принцип активного выявления рисков НПР по глобальным триггерам (ГТ) лекарственно-индуцированных состояний (ЛИС) предложен для детей, впервые применение ГТ алгоритма GAPPS для педиатрического стационара выполнено в США на 3840 пациентах в 16 стационарах [8]. Методология GAPPS инструмента включила ретроспективный обзор случайной выборки записей пациентов с использованием триггеров (англ. IHI, или подсказок) для выявления возможных нежелательных явлений [24–27]. Если первоначально глобальный триггерный инструмент не был предназначен для выявления каждого отдельного нежелательного события в истории болезни пациента, то в течение последнего десятилетия появились многочисленные публикации, литературные обзоры; стали выпускаться клинические руководства по применению данного инструмента для выявления лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ; англ. DID) [28, 29]. Оценочные шкалы для активного выявления НПР методом оценки ГТ ЛИС, применяемые в рамках наблюдательных исследований в педиатрии, не обязательны в реальной клинической практике, что представляется направлением улучшения госпитальной фармакобезопасности для особо уязвимой группы пациентов, а именно для популяции детей, находящихся в критических состояниях [10, 30]. Противоречивые и неполные данные внедрения риск-ориентированного подхода к системе оценки НПР методом ГТ выявления ЛИС определили цель данной работы.

Цель исследования: выполнить сравнительный анализ распространенности и структуры НПР на АМП у детей при регистрации методами СС и ГТ ЛИС.

Методы

Дизайн исследования

Выполнен сравнительный анализ распространенности и структуры проявлений НПР на АМП у детей в разнонаправленном наблюдательном исследовании двумя разнонаправленными методами: ретроспективной регистрации НПР на АМП методом СС для госпитализированных по профилю «педиатрия», в т.ч. в критических состояниях при госпитализации в ОРИТ по профилю «анестезиология–реанимация (дети)», и проспективного наблюдательного анализа активной тактики выявления НПР на АМП методом ГТ ЛИС на АМП у детей в ОРИТ.

Первичными конечными точками оказались оценка распространенности и структуры НПР на АМП у детей с проведением оценки чувствительности, специфичности и показателя точности для методов регистрации НПР на АМП при ретроспективной регистрации методом СС; активной тактики выявления методом ГТ ЛИС в критических ситуациях.

Критерии соответствия

Ретроспективная часть

Для изучения распространенности и частоты НПР при регистрации методом СС была проведена оценка первичной медицинской документации ретроспективно для 181 пациента с НПР на лекарственные препараты за 2018–2021 гг. в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ для пациентов педиатрического профиля.

Проспективная наблюдательная часть

Набор пациентов педиатрического профиля проводился в 3-м ОРИТ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ.

На первоначальном этапе планирования исследования в 2019 г. был сформирован протокол на платформе ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657 Unique Protocol ID: 07819001 Brief Title: Safety Analysis of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit at Pediatric Hospital Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0-17.

Критерии включения пациентов ОРИТ для регистрации НПР методом активного выявления ГТ ЛИС: наличие:

1. Внебольничной инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС) – тип II при стратификации по СКАТ;

2. Нозокомиальной инфекции при наличии симптомокомплекса, соответствующего критериям определенной, вероятной или возможной н...

Власова А.В., Смирнова Е.В., Горев В.В., Сычев Д.А.