Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников в практике акушера-гинеколога

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, касающихся распространенности, этиопатогенеза, диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН)
Материал и методы. В обзор включены зарубежные и отечественные публикации, вошедшие в базу данных Pubmed по данной теме. Глубина поиска составила 15 лет.
Результаты. Описаны принципы стероидогенеза в коре надпочечников при НК-ВДКН. Представлены молекулярно-генетические основы недостаточности 21-гидроксилазы. Приводятся современные данные об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, клинике, лечении НК-ВДКН.
Заключение. Специфическое лечение НК-ВДКН должно быть индивидуальным и проводиться в соответствии с клиническими проявлениями заболевания и репродуктивными целями женщины. Учитывая трудности диагностики НК-ВДКН, начинать терапию глюкокортикоидами нужно, лишь имея веские основания. Окончательно диагноз НК-ВДКН может быть подтвержден только с помощью молекулярно-генетического анализа и при выявлении мутаций в гене CYP21.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений биосинтеза стероидных гормонов надпочечников. В прошлом в качестве синонима ВДКН использовался термин «адреногенитальный синдром», что не вполне правильно, так как он обозначает патологические изменения половых органов, возникшие в результате нарушения выработки надпочечниковых гормонов, что может происходить и при других состояниях, например, при андрогенпродуцирующих опухолях. Патогенетической сущностью термина «дисфункция» применительно к коре надпочечников является угнетение синтеза одних кортикостероидов при одновременном увеличении продукции других.

ВДКН является наиболее распространенной врожденной патологией надпочечников, при этом 95% всех случаев связано с дефектом 21-гидроксилазы, которая является микросомальным P-450 зависимым ферментом, трансформирующим 17α-гидроксипрогестерон (17ОНП) в 11-дезоксикортизол (предшественник кортизола) и прогестерон в 11-дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона). Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что по механизму обратной связи вызывает гиперпродукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, стимулирующего стероидогенез в надпочечниках. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку: 17ОНП и андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы [1].

Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (CYP21, CYP21B, CYP21A2), и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (около 90–95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый тип представляет собой результат неравного кроссинговера во время мейоза, приводящего к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй тип возникает вследствие так называемой генной конверсии, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. На точечные мутации приходится около 75–80% повреждений гена CYP21, в то время как на большие генные перестройки (делеции и конверсии) – около 20–25% в большинстве популяций. Редкие мутации, не являющиеся результатом генной конверсии, обнаруживаются в 5–10% пораженных аллелей [2]. В настоящее время описано более 180 мутаций в гене CYP21 [3].

Для дефицита 21-гидроксилазы существует четкая связь фенотипических проявлений с типом мутации. Дефицит данного фермента ведет к развитию глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности, выраженность которых коррелирует со степенью снижения его активности. Различают три основные формы дефицита 21-гидроксилазы: две классические (простая вирильная и сольтеряющая форма) и неклассическая форма заболевания (НК-ВДКН). Мутации, являющиеся причиной классических форм дефицита 21-гидроксилазы, приводят к существенному снижению активности данного фермента (остаточная активность составляет от 0 до 5%). Дефицит синтеза минералокортикоидов, больше характерный для сольтеряющей формы заболевания, приводит к развитию сольтеряющего криза, жизнеугрожающего состояния, клиническими проявлениями которого являются гипотония, рвота, дегидратация, гиперкалиемия и гипонатриемия. Дефицит кортизола является причиной надпочечниковой недостаточности с классическими ее проявлениями, а также через активацию кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и АКТГ гипофиза по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции стероидов, предшествующих ферментативному блоку, таких как 17-ОНП, прогестерон, а также андрогены сетчатой зоны надпочечников. Гиперандрогения является причиной внутриутробной и постнатальной вирилизации у девочек и преждевременного полового развития у мальчиков.

НК-ВДКН (синонимы: латентная, отсроченная, скрытая, ослабленная) обусловлена «мягким» ферментативным дефектом, который приводит к снижению ферментативной активности 21-гидроксилазы на 50–80% нормы. В отличие от вирильной и сольтеряющей форм ВДКН, у пациентов с НК-ВДКН отсутствует явный дефицит глюкокортикоидов и минералокортикоидов, а основным звеном патогенеза является избыточная продукция андрогенов, которая однако не столь выражена и не приводит к вирилизации. Большинство генетических нарушений при неклассических формах заболевания характеризуются точечными мутациями в гене CYP21 с заменой одно...

Гродницкая Е.Э., Курцер М.А.