Фарматека №8 (341) / 2017
Немелкоклеточный рак легкого. Расширяя терапевтические возможности: пембролизумаб при ряде злокачественных опухолей
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
В статье представлены данные исследований, посвященных применению пембролизумаба при ряде злокачественных опухолей, который относится к принципиально новому классу противоопухолевых средств – ингибиторам контрольных точек PD-1/PD-L1, лечебный эффект которых осуществляется путем реактивации противоопухолевого иммунного эффекта.
Пембролизумаб относится к принципиально новому классу противоопухолевых средств – ингибиторам контрольных точек PD-1/PD-L1, лечебный эффект которых осуществляется путем реактивации противоопухолевого иммунного эффекта. Он представляет собой высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG4-kappa, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток и PD-L1- и PD-L2-лигандами, находящимися на клетках опухоли и ее микроокружения.
Это второй после блокаторов активирующих мутаций EGFR (Epidermal growth factor receptor) и транслокаций ALK- (Anaplastic Lymphoma Kinase) и ROS1-класса препаратов, существенно изменивших результаты лечения ряда опухолей у определенной категории больных.
Пембролизумаб зарегистрирован в декабре 2016 г. в Российской Федерации для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) при экспрессии PD-L1 с отсутствием активирующих мутаций EGFR, ALK и ROS1.
Следует отметить, что зарубежные рекомендации (NCCN – National Comprehensive Cancer Network) включают пембролизумаб не только во вторую, но и в 1-ю линии лечения метастатического НМРЛ при наличии высокого уровня экспрессии PD-L1 (≥50%) и в отсутствие мутаций EGFR и ALK.
В настоящее время установлена целевая популяция больных для эффективного лечения пембролизумабом. Ключевым показанием является высокий (≥50% клеток независимо от степени окрашивания) уровень экспрессии лиганда программной гибели опухолевых клеток (PD-L1), выявляющийся у 23–28% больных НМРЛ [1, 2].
Представлены результаты исследования I фазы KEYNOTE-001, включившего (после поправок в проект большинство больных имели экспрессию PD-L1>1%) 495 больных, из них 101 получал пембролизумаб в 1-й линии и 394 – в последующих.
По состоянию на сентябрь 2015 г. медиана наблюдения составила 23,1 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) – 22,1 (95% доверительный интервал [ДИ] – 17,1–27,2) для ранее нелеченных пациентов и 10,6 месяца (95% ДИ 8,6–13,3) у предлеченных больных.
Противоопухолевая эффективность у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 ассоциировалась со значимым увеличением медиан выживаемости – общей и без прогрессирования (ВБП). При экспрессии PD-L1≥50% клеток (n=73) противоопухолевый эффект достигался в 45,2% с медианой его длительности 12,5 месяцев. У пациентов, ранее получавших лечение (n=57), эффект составил 44% и ВБП – 6,1 месяца, медиана ОВ не была достигнута. Для сравнения: при более низком проценте окрашивания (1–49% клеток, n=103) эффект регистрировался в 16,5%, ВБП – 4,1 месяца в отсутствие окрашивания (≤1% клеток) – в 10,7%, ВБП – 4,0 месяца.
При оценке результатов лечения в таргетной популяции (PD-L1≥50%) у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным раком эффективность терапии в первом случае была выше: 50,0 против 35,9%. Соответственно, медианы составили: ВБП – 10,3 против 4,3 и ОВ – 14,0 против 18,5 месяца [3]. Однако малое число больных в подгруппе плоскоклеточного рака не позволяет адекватно интерпретировать полученные результаты. Интерес представляет результат подгруппового анализа влияния статуса EGFR на общую выживаемость. Лечение пембролизумабом у ранее предлеченных больных с наличием мутации EGFR (n=74) было несколько менее эффективным – медиана ОВ составила 6,0 против 12,1 месяца в ее отсутствие (n=12).
Полученные результаты были воспроизведены в исследовании II/III фаз KEYNOTE-010, включившем более 1000 больных, имевших прогрессирование после платиносодержащих режимов и наличие экспрессии PD-L1≥1%. Было проведено сравнение эффективности двух дозовых режимов пембролизумаба 2 и 10 мг/кг со стандартной химиотерапией доцетакселом. В обеих дозах пембролизумаб был примерно равноэффективным, индуцируя медиану ОВ 10,4 и 12,7 месяца, достоверно превышая ее в группе доцетаксела – 8,5 месяцев (отношение рисков [ОР]=0,71, 95% ДИ – 0,58–0,88 и 0,61, 95% ДИ – 0,49–0,75 соответственно). Медианы ВБП во всех группах не раз...
