Неоадъювантное и постнеоадъювантное лечение трижды негативного рака молочной железы

Трижды негативный рак является подтипом рака молочной железы (РМЖ), характеризующимся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, а также отсутствием сверхэкспресии HER2 и его амплификации. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет 10–20% от всех случаев РМЖ, при этом несколько чаще по сравнению с гормон-рецептор-позитивным заболеванием встречается среди пациенток молодого возраста и характеризуется более агрессивным течением, ранними рецидивами. Несмотря на массу исследований на данную тему, стандартом лечения этого заболевания остается только химиотерапия ввиду отсутствия каких-либо мишеней на поверхности опухоли, доступных для воздействия. В связи с агрессивностью заболевания предпринимается множество попыток улучшения результатов лечения пациенток с ТНРМЖ. К ним относятся использование постнеоадъювантной терапии, добавление препаратов платины, использование дозоуплотнительных режимов, применение PARP-ингибиторов и поиск различных биомаркеров для выявления пациенток, к которым можно было бы применить дополнительные варианты терапии. В данном обзоре будут рассмотрены результаты современных испытаний по озвученным темам.

Постнеоадъювантная терапия

Неоадъювантная химиотерапия – стратегия, часто используемая для лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) на ранних стадиях. Важное преимущество этой стратегии – возможность наблюдать за ответом опухоли на фоне химиотерапии (ХТ). Это позволяет более точно оценивать прогноз, а также варианты и схемы дальнейшей адъювантной ХТ.

Пациентки с резидуальным инвазивным РМЖ после проведения неоадъювантной ХТ имеют высокий риск рецидива. Частота полного патоморфологического ответа, оцениваемого при патоморфологическом исследовании (далее: полный патоморфологический ответ), колеблется от 13 до 22% среди пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ [1]. Пациентки, не достигшие полного патоморфологического ответа после неоадъювантной ХТ таксанами и антрациклинами, имеют риск рецидива от 20 до 30% [2].

Было показано, что капецитабин (Кселода, Хоффманн-Ля-Рош), пероральное пролекарство фторурацила, эффективен в качестве адъювантной ХТ пациенток с раком желудочно-кишечного тракта [3–5]. Однако его эффективность для пациенток с РМЖ неясна [6, 7]. Капецитабин эффективен в отношении пациенток с метастатическим РМЖ [8–10] и часто используется в качестве монотерапии второй линии пациентками с резистентным к антрациклинам, таксанам или к их комбинации заболеванием молочной железы [11]. N. Masuda et al. [12] исследовали капецитабин в качестве лечения резидуального РМЖ в адъювантном режиме. CREATE-X – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности адъювантной монотерапии капецитабином для пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ, которые имели резидуальную инвазивную опухоль после стандартной неоадъювантной ХТ, содержащей антрациклины, таксаны или их комбинации.

Исследование N. Masuda et al. [12] показало, что капецитабин, назначенный в качестве адъювантной терапии после предоперационной ХТ у пациенток с резидуальной инвазивной опухолью или метастазами в лимфатических узлах, продлевал безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). Два аспекта этого испытания могут объяснить такой положительный результат. Во-первых, исследование было нацелено на группу пациенток, которыми не было достигнуто полного патоморфологического ответа (pCR), т.е. на группу с неблагоприятным прогнозом. Среди пациенток, от которых не было полного патоморфологического ответа, более чем у 20% возникает рецидив заболевания в течение первых 5 лет, и у половины пациенток с трижды негативным РМЖ также наблюдается рецидив. Из испытания CREATE-X исключили пациенток с полным патоморфологическим ответом, что усилило исследуемую группу пациенток (без pCR), которым может быть полезна адъювантная терапия.

Во-вторых, в этом исследовании использовалась эффективная схема приема антиметаболитов на основе фторурацила; терапию капецитабином сравнивали с отсутствием ХТ в качестве адъювантной терапии. Кроме того, была сформирована рабочая гипотеза о механизме действия комбинации лекарств. Антрациклины и таксаны способны индуцировать тимидинфосфорилазу – фермент, активирующий капецитабин [13]. Эффект химиотерапевтических агентов может зависеть от режима введения [14–16]. Фторурацил является фазоспецифичным антиметаболитом с коротким периодом полувыведения, и для повышения его эффективности были разработаны инфузионные схемы и пероральные препараты.

Тем не менее несколько испытаний адъювантного капецитабина, введенного в сочетании с ХТ, не показали преимущества перед схемами без капецитабина [6, 7, 17–19]. В исследовании GEICAM/2003-10, проведенном Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Mama (испанская группа по РМЖ), БРВ (неинвазивная) выживаемость была значительно более длительной среди пациенток с N+-РМЖ, получавших адъювантный

В.Ф. Семиглазов, М.А. Джелялова, А.И. Целуйко, Р.С. Песоцкий, А.А. Бессонов, Т.Ю. Семиглазова