Неоадъювантное лечение HER2-позитивного рака молочной железы

02.06.2016
425

(1) ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, Санкт-Петербург; (2) Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

В ряде международных клинических испытаний с участием российских онкологических центров обоснованы широкие перспективы двойной блокады HER2-позитивного рака молочной железы как при метастатическом процессе, так и при проведении неоадъювантной терапии, включающей антрациклины и таксаны в комбинации с пертузумабом и трастузумабом. Противоопухолевая активность российского комбинированного лекарственного препарата «пертузумаб + трастузумаб» (Бейодайм) подтверждается увеличением показателей безрецидивной и общей выживаемости.

Внастоящее время нарастает частота применения предоперационной химио-терапии при первично операбельном раке молочной железы (РМЖ) как в исследовательских целях, так и в клинической практике [1]. При HER2-позитивном РМЖ в последние несколько лет исследуется двойная анти-HER2-блокада с помощью антител с целью улучшения выживаемости, оценивается роль малых молекул в ингибиции семейства рецепторов HER в комбинации или последовательно с трастузумабом. Изучается взаимоотношение между патоморфологическим полным регрессом опухоли (pCR) и долгосрочными клиническими исходами, т.е. отдаленными результатами лечения. Предпринимаются усилия в направлении обнаружения новых предиктивных биомаркеров с целью идентификации когорты пациентов, которые нуждаются в различных видах анти-HER2-терапии.

Продолжаются дебаты, касающиеся корреляции между pCR (патоморфологическим полным регрессом) и отдаленными исходами, включая безрецидивную (DFS), бессобытийную (EFS) и общую выживаемость (OS). Привлекательность раннего суррогатного маркера эффективности при ранней стадии заболевания состоит в том, что его наличие позволило бы использовать неоадъвантный «промежуток» для тестирования новых лекарственных препаратов в отношении эффективности и токсичности, что ускорило бы разработку и одобрение новых видов терапии ранних (операбельных) стадий РМЖ. Многочисленные исследования продемонстрировали прогностический эффект у пациентов, достигших pCR, особенно среди достигших его как в молочной железе, так и в лимфоузлах (tpCR). Совсем недавно объединенный анализ результатов 12 крупных клинических испытаний, включивших 11 955 больных РМЖ, подвергшихся предоперацион-ной химиотерапии, с доступными данными о pCR и по крайней мере трехлетним периодом наблюдения для оценки EFS и OS был выполнен по заданию FDA группой CТ Neo BC [2]. После анализа было сделано несколько важных выводов. Во-первых, определение полного патоморфологического регресса опухоли в молочной железе и лимфатических узлах с наличием и без остаточной карциномы in situ (ypT0/is ypN0) наиболее точно ассоциируется с улучшением EFS (отношение шансов – 0,48) и OS (отношение шансов – 0,36). Следуя этим сведениям, достижение ypT0/is ypN0 должно расцениваться и использоваться в качестве первичной конечной точки (primary endpoint) в неоадъювантных испытаниях. Во-вторых, ассоциации между pCR и улучшением отдаленных результатов (исходами) были наиболее статистически значимыми для пациентов с трижды негативным и HER2-позитивным/ER- негативным РМЖ.

На сегодняшний день стандартное клиническое использование неоадъювантной химиотерапии касается двух популяций пациентов: с местнораспространенным РМЖ и первично-операбельным РМЖ. Основная цель использования неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном РМЖ – превратить изначально неоперабельное заболевание в операбельное. При первично-операбельном РМЖ стандартное клиническое использование неоадъювантной химиотерапии ставит своей целью потенциальное снижение стадии опухоли (downstage a tumor) для конверсии кандидатов на мастэктомию в кандидатов на органосохраняющее лечение. Индивидуальные клинические испытания и Оксфордский обзор EBCTCG неоадъювантных испытаний продемонстрировали, что стандартные химиотерапевтические режимы (антрациклины±таксаны), проводимые как предоперационно, так и послеоперационно (адъювантно), приводят к схожим отдаленным результатам [3]. Те же закономерности относятся и к HER2-позитивным опухолям. Дополнительные преимущества неоадъювантного лечения включают:

  • возможность изучения новых агентов с использованием суррогатных «конечных точек» исхода заболевания;
  • возможность получить ткань опухоли для фармакодинамической оценки;
  • лучшее понимание биологии заболевания и открытие предиктивных биомаркеров;
  • мониторирование ответа на лечение (которое невозможно при адъювантном лечении).

Первое рандомизированное клиническое испытание, исследующее эффективность неоадъювантного трастузумаба при местнораспространенном РМЖ, выполнено в рамках проекта NOAH [4, 5].

В исследование NOAH 228 пациенток с HER2+-РМЖ были рандомизированы для получения неоадъювантной химио-терапии, включившей доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (10 циклов) с одновременным лечением трастузумабом (или без него) на протяжении всей химиотерапии и далее до 12 месяцев лечения. Это самое крупное рандомизированное клиническое исследование местнораспространенных и воспалительных форм РМЖ. Получавшая трастузумаб когорта продемонстрировала более высокую частоту полных патоморфологических регрессов опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (38 против 19%; р=0,001), что проявлялось улучшением 3-летней EFS (71 против 56%). Особенно важно именно то обстоятельство, что было продемонстрировано не только удвоение частоты pCR, но и улучшение EFS (отношение шансов – 0,59), по размаху соответствующее адъювантным испытаниям трастузумаба. Несмотря на то что специфический режим химиотерапии, использованный в проекте NOAH, не является общепринятым, основная концепция применения неоадъювантного трастузумаба одновременно с химиотерапией сейчас подтверждена и в других испытаниях.

Клинические испытания неоадъювантной терапии, основанной на пертузумабе

Пертузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, ингибирующее димеризацию НЕR2 с другими рецепторами семейства НЕR. Он оценен в двух рандомизированных исследованиях II фазы.

В испытании Neo-Sphere 417 женщин с HER2-позитивным местнораспространенным и первично операбельным РМЖ были рандомизированно отобраны в четыре лечебные группы на получение или 4 циклов неоадъювантной терапии трастузумабом (нагрузочная доза – 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 недели), доцетакселом (75 мг/кг с эскалацией до 100 мг/кг при хорошей переносимости) и пертузумабом (нагрузочная доза – 840 мг, затем 420 мг каждые 3 недели) – 1-я группа, или трастузумабом и доцетакселом (2-я группа), или комбинацией пертузумаба и трастузумаба без химиотерапии (3-я группа), или пертузумабом и доцетакселом (4-я группа) [6].

Комбинация двойной таргетной блокады HER2 и доцетаксела индуцировала рCR в молочной железе в 45,8% случаев по сравнению с 29% в группе, получавшей трастузумаб и доцетаксел (р=0,0141). После хирургического этапа все пациенты получили 3 цикла FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) и продолжавшуюся до года терапию трастузумабом. Полный патоморфологический регресс был достигнут у 24% пациентов, получавших пертузумаб и доцетаксел, и у 16,8% женщин, леченных с помощью двойной таргетной блокады без неоадъювантной химиотерапии (3-я группа). Отмечено значимое улучшение показателей EFS и OS выживаемости в группе с двойной таргетной блокадой HER2+доцетаксел (1-я группа) по сравнению с остальными лечебными группами.

Метод неоадъювантной системной терапии HER2-экспрессирующего РМЖ с использованием химиопрепаратов таксанового ряда в комбинации с двойной анти-HER2-блокадой российским комбинированным лекарственным препаратом пертузумаб+трастузумаб заключается в проведении 4 курсов монохимиотерапии препаратом доцетаксел в комбинации с двойной таргетной анти-HER2-терапией препаратом пертузумаб+трастузумаб 1 раз в 21 день. Метод основан на клинических данных, свидетельствующих о возможности увеличения эффективности неоадъювантной системной терапии HER2-экспрессирующего РМЖ. Трастузумаб и пертузумаб обладают комплементарными механизмами действия. В то время как трастузумаб блокирует отделение HER2 и лиганд-независимую передачу сигнала, основной эффект пертузумаба обусловлен подавлением лиганд-зависимой передачи сигнала. Эти сигнальные пути играют важную роль в процессах активации пролиферации и выживания клеток. Оба антитела являются индукторами антителоопосредованной клеточной цитотоксичности. Комбинированный лекарственный препарат пертузумаб+трастузумаб (набор) выпускается в России под торговым названием «Бейодайм®».

Таким образом, сочетанное применение химиотерапии и двух таргетных антител может оказаться более эффективным, чем применение цитотоксической терапии и одного из таргетных препаратов.

Испытание II фазы TRYPHENA главной целью ставило оценку кардиобезопасности неоадъювантной таргетной терапии трастузумабом и пертузумабом. Все 225 участниц исследования получали двойную таргетную блокаду HER2 трастузумабом и пертузумабом. Три исследовательские ветви в соответствии с рандомизацией включали следующие варианты неоадъювантной терапии: 1) 500 мг/м2 5-фторурацила, 100 мг эпирубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида (FEC100) – 3 цикла с последующим доцетакселом (75 мг/м2) и трастузумабом и пертузумабом; 2) 3 цикла FEC с последующим доцетакселом одновременно с трастузумабом и пертузумабом; 3) 6 циклов доцетаксела, карбоплатина, трастузумаба и пертузумаба.

В этом испытании достижение pCR (в молочной железе) служило вторичной целью. Полный патоморфологический регресс наблюдался у 57,3–66,2% пациенток, т.е. в тех же пределах, что и в остальных исследованиях. В сентябре 2013 г. FDA утвердила ускоренное одобрение применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в качестве режима неоадъювантного лечения пациентов с HER2-позитивным местнораспространенным и воспалительным РМЖ, а также неоадъювантного лечения более ранних стадий (размер опухоли >2 см или с вовлеченными лимфоузлами) [7]. Разрешение использовать эту схему в клинике и включение ее в стандартное лечение в соответствии с рекомендациями NCCN открыли путь к эффективному предотвращению рецидивов заболевания среди больных высокого риска [8]. В то же время ожидаются результаты адъювантного применения аналогичной схемы в исследовании APHINITY. Ускоренная разработка новых лекарственных средств для более массовой когорты пациентов с ранними стадиями заболевания представляется чрезвычайно привлекательной.

Список литературы

  1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы: биология, местное и системное лечение. М, 2014. 352 с.
  2. Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., Cameron D., Gianni L., Valagussa P., Swain S.M., Prowell T., Loibl S., Wickerham D.L., Bogaerts J., Baselga J., Perou C., Blumenthal G., Blohmer J., Mamounas E.P., Bergh J., Semiglazov V., Justice R., Eidtmann H., Paik S., Piccart M., Sridhara R., Fasching P.A., Slaets L., Tang S., Gerber B., Geyer C.E. Jr, Pazdur R., Ditsch N., Rastogi P., Eiermann W., von Minckwitz G. Pathological complete response and long term clinical benefit in breast cancer: the CTNEOBC pooled analysis. Lancet. 2014;384:164–72.
  3. Rastogi P., Anderson S.J., Bear H.D., Geyer C.E., Kahlenberg M.S., Robidoux A., Margolese R.G., Hoehn J.L., Vogel V.G., Dakhil S.R., Tamkus D., King K.M., Pajon E.R., Wright M.J., Robert J., Paik S., Mamounas E.P., Wolmark N. Preoperative chemotherapy updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-18 and B-27. J. Clin. Oncol. 2008;26:778–85.
  4. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V., Manikhas A., Lluch A., Tjulandin S., Zambetti M., Vazquez F., Byakhow M., Lichinitser M., Climent M.A., Ciruelos E., Ojeda B., Mansutti M., Bozhok A., Baronio R., Feyereislova A., Barton C., Valagussa P., Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010;375:377–84.
  5. Semiglazov V., Eiermann W., Zambetti M., Manikhas A., Bozhok A., Lluch A., Tjulandin S., Sabadell M.D., Caballero A., Valagussa P., Baselga J., Gianni L. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2 – positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study. Eur J Surg Oncol. 2011;37(10):856–63.
  6. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H., Roman L., Tseng L.M., Liu M.C., Lluch A., Staroslawska E., de la Haba-Rodriguez J., Im S.A., Pedrini J.L., Poirier B., Morandi P., Semiglazov V., Srimuninnimit V., Bianchi G., Szado T., Ratnayake J., Ross G., Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:25–32.
  7. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Perjeta for neoadjuvant breast cancer treatment. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm370393.htm. Accessed March 3, 2015.
  8. Gradishar W.J., Anderson B.O., Blair S.L., Burstein H.J., Cyr A., Elias A.D., Farrar W.B., Forero A., Giordano S.H., Goldstein L.J., Hayes D.F., Hudis C.A., Isakoff S.J., Ljung B.M., Marcom P.K., Mayer I.A., McCormick B., Miller R.S., Pegram M., Pierce L.J., Reed E.C., Salerno K.E., Schwartzberg L.S., Smith M.L., Soliman H., Somlo G., Ward J.H., Wolff A.C., Zellars R., Shead D.A., Kumar R.; National Comprehensive Cancer Network Breast Cancer Panel. Breast Cancer Version 3. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2015;13(4):448–75.

Об авторах / Для корреспонденции

В.Ф. Семиглазов – д.м.н., проф., заслуженный деятель науки, член-корр. РАН, зав. научным отделением опухолей молочной железы, гл.н.с. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ Санкт-Петербург; e-mail: vsemiglazov@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь