Фарматека №7 (85) / 2004
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства – новый взгляд на эффективность и безопасность
В статье приведены и проанализированы данные рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась частота возникновения побочных эффектов при применении традиционных НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2 у разных категорий больных. Имеющиеся данные не позволяют выявить серьезных преимуществ селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с традиционными НПВС.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14–20 млн пациентов принимают НПВС длительное время [1].В эти цифры не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В Италии в 2002 г. было продано более 58,5 млн упаковок НПВС [2]. В развитых странах эти препараты получают 20–30 % лиц пожилого возраста [3]. Применение НПВС постоянно увеличивается.
Главными побочными эффектами НПВС являются разнообразные поражения желудочно-кишечного тракта, начиная с диспепсии, которая встречается у 15–20 % пациентов, регулярно принимающих НПВС, и, заканчивая серьезными желудочно-кишечными осложнениями (кровотечение, обструкция и перфорация желудка), частота которых значительно увеличивается при хроническом потреблении этих средств. Серьезные осложнения развиваются у 1–2 % пациентов. Большие желудочно-кишечные кровотечения и перфорации желудка наблюдаются у лиц, принимающих НПВС, примерно в 5 раз чаще, чем у не принимающих их [1]. Экономический ущерб от этих осложнений достигает в США 4 млрд долл. в год [4]. Таким образом, снижение токсичности НПВС имеет не только важное клиническое, но и экономическое значение.
В развитии НПВС-индуцированной гастропатии принимают участие два независимых механизма: местное повреждение слизистой оболочки и системное истощение цитопротективных простагландинов. Местное повреждение обусловлено химическими свойствами НПВС. Являясь слабыми кислотами, они не подвергаются ионизации в кислой среде просвета желудка, медленно диффундируют вдоль клеточных мембран, взаимодействуют с их фосфолипидами, накапливаются в нейтральной среде клеток слизистой оболочки и разобщают процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях [5, 6]. Краткосрочная желудочная токсичность в большей мере коррелирует со степенью кислотности конкретного НПВС, чем с его способностью снижать количество простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ [7]. Местное повреждение может быть связано и с непрямым действием некоторых НПВС, являющихся пролекарствами. Они подвергаются энтерогепатической циркуляции и повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта после превращения в активный метаболит. В настоящее время местному действию НПВС уделяется значительно большее внимание, чем раньше. Однако доминирующей является так называемая ЦОГ-гипотеза, согласно которой токсичность НПВС, так же как и их эффективность, определяется способностью этих препаратов, подавлять активность циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины простациклин и тромбоксан.
Выделяют две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая присутствует в большинстве тканей, включая слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, и отвечает за поддержание нормальной клеточной функции [8]. ЦОГ-2 играет роль “структурного” фермента только в некоторых органах, например в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин, и в норме в других органах не обнаруживается [8]. Однако ее экспрессия существенно увеличивается под влиянием “провоспалительных” стимулов и, напротив, снижается под действием эндогенных веществ с противовоспалительной активностью, например интерлейкина-4 и глюкокортикоидов. Традиционные (неселективные) НПВС подавляют активность обеих изоформ ЦОГ. В последние десятилетия был разработан ряд препаратов с разной степенью избирательности в отношении ЦОГ-2.
Факторы риска развития гастропатии [9]:
- пожилой возраст;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
- почечная и печеночная недостаточность;
- сердечная недостаточность;
- использование нескольких НПВС одновременно;
- сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, метотрексата, бисфосфоната, низких доз ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов кальциевых каналов, высоких доз парацетамола.
Мета-анализ клинических исследований показал, что относительный риск серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении традиционных НПВС составляет в среднем 2,2–3,2 [10]. Его результаты также свидетельствуют о том, что в зависимости от потенциальной способности вызывать желудочно-кишечные осложнения неселективные ингибиторы ЦОГ можно разделить на препараты с высоким и низким риском. К первой группе относятся пироксикам и кетопрофен, ко второй – диклофенак, комбинация диклофенака с мизопростолом и ибупрофен [10].
С целью снизить побочные эффекты НПВС, прежде всего желудочно-кишечные, были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2. Теоретической предпосылкой их потенциально более высокой безопасности являлись функциональные различия двух изоферментов ЦОГ. С целью проверить эту гипотезу были проведены два больших клинических исследования – CLASS и VIGOR, в которых, соответственно, были изу...
!-->
