Нестероидные противовоспалительные средства в педиатрической практике – эффективность и безопасность применения комбинированных препаратов

31.07.2014
2321

ГКБ № 61, Москва

Ибупрофен и парацетамол относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), обладает наиболее эффективным и безопасным профилем для использования в педиатрической практике.
Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает массу препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения, препараты ибупрофен и парацетамол остаются препаратами выбора для лечения боли и лихорадки, особенно в педиатрической практике. Комбинация этих препаратов сохраняет профиль безопасности и повышает эффективность лечения при лихорадке и болевом синдроме у детей.

Болевые синдромы различного происхождения и лихорадочные состояния часто встречаются в повседневной практике не только врача-терапевта, но и педиатра. Однако практически все нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в связи с особенностями их фармакологического воздействия и множеством побочных проявлений (повышенная кровоточивость, эрозивное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, анафилаксии и т.д.) применяются в педиатрии ограниченно и только при наличии весомых показаний.

К препаратам использования в педиатрии предъявляют следующие требования: наличие зарегистрированных показаний к использованию в данной возрастной группе в России, наличие многоцентровых рандомизированных клинических исследований, наличие широкого спектра терапевтического действия, незначительный процент серьезных нежелательных явлений. Кроме того, большинство препаратов имеет возрастное ограничение и не используется в лечении детей раннего возраста. В настоящее время разрешены к применению детьми раннего возраста индометацин, с 1 месяца – парацетамол, с 3 – ибупрофен; с 2 лет – нимесулид, с 6 – диклофенак.

С точки зрения клинической фармакологии одновременное применение двух или более НПВС нецелесообразно по следующим причинам:

  • эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
  • в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
  • возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключение составляет возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта. Для детской практики доказана эффективность и безопасность использования комбинации парацетамола с ибупрофеном.

Жаропонижающий эффект ибупрофена и парацетамола известен давно, и оба препарата хорошо зарекомендовали себя при лечении лихорадочных состояний у детей. Механизм действия препаратов одинаков: пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген-низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенный пироген специфичен для лихорадки и действует на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез простагландинов (ПГ)-Е1, -Е2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не оказывают на нее влияния. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина.

Остановимся более подробно на препаратах для купирования легкой и умеренной боли в детской практике. Наиболее часто используемыми анальгетиками остаются парацетамол и ибупрофен [1, 2].

Легкая и умеренная боль, на которую хорошо воздействуют НПВС, в педиатрии встречается часто. Это боль при прорезывании зубов, отитах, фарингитах, тонзиллитах, миалгии, тендовагинитах, в т.ч. после травм, ушибов и растяжений, при радикулитах и артритах различного генеза, невралгии, при местной поствакцинальной реакции.

Существует несколько механизмов анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [3].

Периферический механизм осуществляется через действие ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например к действию брадикинина, в свою очередь способствующего высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление анальгетического действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2α, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием препятствуют проявлению альгогенного эффекта [4]. Центральный механизм проявляется благодаря способности НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, F2α в ЦНС), происходит торможение проведения болевых импульсов к коре [5].

Из рассматриваемых нами препаратов парацетамол блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), тем самым ингибируя синтез ПГ. Препарат действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез ПГ в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды). Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ-3, которая находится только в центральной нервной системе, а на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий, а также низкий противовоспалительный эффекты [6].

Рекомендуемая доза парацетамола обычно достаточна для обезболивания: перорально 20 мг/кг, затем 15–20 мг/кг каждые 6–8 часов, или ректально 30–40 мг/кг, а затем 15–20 мг/кг каждые 6 часов, но не более 60 мг/кг/сут.

Такая максимальная суточная доза разрешена детям до 3 месяцев жизни в течение не более 1 дня, а детям старше 3 месяцев – не дольше 3 суток [7].

Однако, как показывает практика, обезболивающее действие парацетамола на многих детей бывает слабо выражено, а противовоспалительный эффект вовсе отсутствует.

С другой стороны, препарат ибупрофен при использовании в низких дозах (800–1200 мг/сут) обладает анальгетическим и противовоспалительным действиями, сопоставимыми по профилю безопасности с парацетамолом. При использовании высоких доз (1800–2400 мг/сут), особенно пациентами, длительно страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата, ибупрофен проявляет выраженный противовоспалительный эффект, схожий с коксибами. Данное свойство ибупрофена обусловлено умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и -2 [8].

Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС.

В исследовании, включившем более 84 тыс. детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем от парацетамола [9].

Исследование, проведенное G. Gazal, I.C. Mackie, сравнивало эффективность различных пероральных анальгетиков (парацетамол, ибупрофен и комбинация парацетамола с ибупрофеном) для снятия боли у детей после удаления зубов под общим наркозом. Пациенты были случайным образом распределены в одну из четырех групп: 47 детей были включены в группу ибупрофена (доза 5 мг/кг), 51 ребенок распределен в группу комбинированного лечения парацетамол/ибупрофен (15/5 мг/кг), 48 – в группу высокой дозы парацетамола (20 мг/кг) и 55 – включены в группу обычной дозы парацетамола (15 мг/кг) (контрольная группа). Оценка самочувствия проводилась с использованием шкалы Боли Детского госпиталя Восточного Онтарио. Наиболее эффективные методы обезболивания оказались в группах ибупрофена и комбинированного лечения (ибупрофен/парацетамол) [10].

Существует несколько зарубежных клинических исследований, описывающих выраженный жаропонижающий эффект комбинации ибупрофен/парацетамол.

В исследовании I.M. Paul и соавт. сравнивали жаропонижающее действие трех различных схем лечения детей. Использовали либо только ибупрофен, либо ибупрофен в сочетании с парацетамолом (одновременный прием препаратов), либо прием ибупрофена с последующим приемом парацетамола.

Дети от 6 до 84 месяцев с повышением температуры были рандомизированы в три группы: первая – принимала дозу ибупрофена в начале периода наблюдения; вторая – разовую дозу ибупрофена с разовой дозой парацетамола в начале периода наблюдений и третья группа принимала разовую дозу ибупрофена в начале периода наблюдения, а парацетамол – в разовой дозе через 3 часа. Ибупрофен вводили в дозе 10 мг/кг, парацетамол – в дозе 15 мг/кг. Температура измерялась каждый час в течение 6 часов. Нежелательные явления не были зарегистрированы в ходе данного исследования. Оценили 60 эпизодов лихорадки у 46 детей (средний возраст – 3,4 года), 51,7 % составили девочки. Различия между температурными кривыми были значимыми (р < 0,001); комбинированная терапия и последовательное применение препаратов были значительно лучше по жаропонижающему эффекту, чем при монотерапии ибупрофеном. У всех детей, кроме одного ребенка, в группах комбинированного лечения и последовательного лечения в течение 4, 5 и 6 часов была нормальная температура тела. В группе ибупрофена у 30, 40 и 50 % детей была температура > 38,0 °C через 4, 5 и 6 часов соответственно (4 часа, р = 0,002; 5 и 6 часов, p < 0,001) [11].

В Великобритании был проведен мета-анализ исследований по использованию комбинации парацетамола и ибупрофена детьми с лихорадкой. Результаты анализа показали отсутствие значимого превосходства при использовании комбинации по сравнению с каждым препаратом в отдельности. В проведенном мета-анализе не было получено доказательств большего числа побочных эффектов или более выраженной токсичности, связанных с комбинированным лечением детей [12].

В России имеются результаты качественного и количественного анализа эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадки и болевого синдрома различного происхождения в амбулаторно-поликлинических условиях по сравнению с терапией указанных патологических состояний монопрепаратами ибупрофен и парацетамол. Были обследованы 260 пациентов, в последующем рандомизированных в 3 параллельные группы, каждая из которых получала один из препаратов. Группы формировались отдельно для пациентов с лихорадкой (n = 130) и болевым синдромом (n = 130).

В ходе исследования получены следующие результаты: на пациентов с лихорадкой комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное антипиретическое действие, которое нарастает после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты средств монотерапии; у пациентов с болевым синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный анальгетический эффект, который сохраняется несколько дольше, чем у средств монотерапии, а с третьего дня лечения становится устойчивым, необратимым и достоверно превышает аналогичные показатели монопрепаратов [13].

Безусловно назначение всем детям с болевым синдромом или лихорадкой комбинированного препарата ибупрофен/парацетамол не показано. Комбинация ибупрофен/парацетамол будет служить препаратом выбора пациентам старше 3 лет с воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, заболеваниями околосуставных тканей (тендовагинит, бурсит), с невралгией, миалгией, посттравматическим болевым синдромом (ушибы, растяжения, вывихи, переломы, ушибы мягких тканей), с отсутствием жаропонижающего эффекта при использовании в монотерапии ибупрофена или парацетамола.

Список литературы

  1. Drug Safety Update. 2008(2):4, November.
  2. WHO Model List of Essential Medicines for Children, 3th list, March 2011.
  3. Kcacty S., Grosso A. Ibuprofen in management of neonatal Patient Ductus Arteriosus. Intensive Crit. Care Nurs. 2005:21.
  4. Paik J.H., Ju J.H., Lee J.Y., et al. Two opposing effects of non steroidal anti-inflammatory drugs on the expression of the inducible cyclooxygenase. Mediation through different signaling pathways. J. Biol. Chem. 2000;275:28173–79.
  5. Miranda H.F., Sierralta F., Pinardi G. Neostigmine interactions with non steroidal anti-inflammatory drugs. Br. J. Pharmacol. 2002135(7):1591–97.
  6. Chandrasekharan N.V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002;99(21):13926–31.
  7. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Парацетамол (Государственный реестр лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru/).
  8. Геппе Н.А. Эффективность и безопасность ибупрофена при лихорадке у детей. Consilium medicum. 2003;9;34–43.
  9. Welker Y., et al. Multicentre, GP based study of the antipyretic activity and the tolerance of ibuprofen in the treatment of febrile syndromes in adults. Med. Mal. Infect. 1998.
  10. Gazal G., Mackie I.C. A comparison of paracetamol, ibuprofen or their combination for pain relief following extractions in children under general anaesthesia: a randomized controlled trial A comparison of paracetamol, ibuprofen or their combination for pain relief following extractions in children under general anaesthesia: a randomized controlled trial. Int. J. Paediatr. Dent. 2007;17(3):169–77.
  11. Paul I.M., Sturgis S.A., Yang C., et al. Efficacy of standard doses of Ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children. Clin. Ther. 2010;32(14):2433–40.
  12. Purssell E. Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen, with either drug alone. Arch. Dis. Child. 2011;96(12):1175–79.
  13. Баранова Л.Н., Купряшина Н.В., Львова Л.В., Мазуренко Д.В., Морозенко О.А., Муратхузина А.Р. и др. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации ибупрофен парацетамол при лихора-дочном и болевом синдромах в амбулаторной практике. Фарматека. 2012;5:69–76

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.Б. Ерофеева – врач, клинический фармаколог ГКБ № 61; e-mail: erofsb@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь