«Нетромбоцитарные» эффекты тикагрелора

В статье проводится обзор имеющихся данных о «нетромбоцитарных» эффектах ингибитора рецепторов P2Y12 тикагрелора. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о повышении концентрации аденозина в крови как одном из возможных механизмов, обусловливающих дополнительные свойства тикагрелора. Проводится сопоставление клинических эффектов тикагрелора и фармакологических свойств аденозина, в частности с этих позиций обсуждается влияние тикагрелора на тонус сосудов, проводящую систему сердца, ишемию и реперфузионное повреждение миокарда, иммунитет и реакции воспаления, периферическую нервную систему.

Тикагрелор — пероральный обратимый ингибитор рецепторов P2Y12 прямого действия, рекомендуемый Европейским обществом кардиологов для антитромбоцитарной терапии ­у пациентов с острым коронарным синдромом — ОКС (класс рекомендаций I, уровень B) [1]. Антитромбоцитарная активность препарата, главным образом, связана с мощным обратимым ингибированием рецепторов P2Y12 тромбоцитов. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании PLATO (18 624 пациентов с ОКС; ­2/3 пациентов подверглись чрескожному коронарному вмешательству) показано преимущество тикагрелора перед клопидогрелом в отношении снижения частоты развития комбинированного исхода («конечной точки»): инфаркт миокарда (ИМ)/инсульт/смерть от сердечно-сосудистых причин —­ без повышения частоты развития тяжелых кровотечений [2]. Тикагрелор — единственный антитромбоцитарный препарат, для которого продемонстрировано влияние на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Следует отметить, что на фоне терапии тикагрелором чаще отмечалось возникновение одышки (13,8% по сравнению с 7,8% на фоне клопидогрела; p<0,001) и брадикардии (5,8% по сравнению с 3,6% в течение 1-й недели лечения в выборке пациентов, которым проводилось холтеровское мониторирование электрокардиограммы; p=0,01). Эти данные указывают на наличие у тикагрелора дополнительных, клинически значимых эффектов помимо агрегации тромбоцитов. В связи с тем что одышка и брадикардия являются известными эффектами аденозина, было высказано предположение о возможном повышении концентрации аденозина в крови на фоне терапии тикагрелором. В настоящей статье представлены данные, свидетельствующие о том, что тикагрелор увеличивает концентрацию аденозина в крови; кроме того, проводится сопоставление эффектов тикагрелора ­и фармакологических свойств аденозина.

Аденозин — эндогенный пуриновый нуклеозид, образующийся при распаде аденозинтрифосфата (АТФ), который является универсальным источником энергии в организме. Бóльшая часть АТФ гидролизуется до аденозиндифосфата (АДФ), который затем дефосфорилируется до аденозинмонофосфата (АМФ). АДФ и АМФ преимущественно подвергаются фосфорилированию в митохондриях, которое происходит только в присутствии кислорода. При гидролизе большого количества АТФ, особенно в условиях гипоксии, часть АМФ подвергается дальнейшему дефосфорилированию ­с образованием аденозина. Таким образом, концентрация аденозина резко возрастает при метаболических изменениях (гипоксии, ишемии, повышении потребления миокардом кислорода).

Аденозин быстро поглощается эритроцитами (и другими клетками) посредством Na+-независимого равновесного нуклеозидного транспортера (ENT 1/2) и Na+-зависимого нуклеозидного транспортера (CNT 2/3) [3], где посредством аденозиндезаминазы метаболизируется до инозина с последующей трансформацией в гипоксантин, ксантин и мочевую кислоту, которая выводится почками. Альтернативным путем метаболизма аденозина является фосфорилирование при участии аденозинкиназы с образованием АМФ, АДФ ­и АТФ. Этот путь позволяет поддерживать постоянное количество нуклеотидов внутри клеток. Ввиду быстрого поглощения клетками и метаболизма период полувыведения аденозина составляет всего несколько секунд.

Действие внеклеточного аденозина осуществляется за счет активации аденозиновых рецепторов, которые подразделяются на 4 подтипа: А1, А2а, А2b и А3. Аденозиновые рецепторы широко представлены в тканях разных типов ­и участвуют в регуляции целого ряда биологических процессов, в частности в сердечно-сосудистой системе. Выделение подтипов рецепторов основано на их различном воздействии на аденилатциклазу. Так, активация рецепторов А2а и А2в,­ действие которых опосредовано белком Gs, приводит ­к активации аденилатциклазы, в результате чего повышается внутриклеточная концентрация цАМФ. Активация рецепторов А1 и А3, действие которых опосредовано белком Gi, приводит к ингибированию аденилатциклазы и снижению уровня цАМФ (рис. 1, см. цв. вклейку).

Тикагрелор и концентрация аденозина в крови. В серии исследований показано, что тикагрелор ингибирует поглощение клетками аденозина. Так, в исследовании на собаках тикагрелор ингибировал поглощение аденозина эритроцитами, что приводило к повышению его концентрации в крови [5].­

В последующем было установлено, что тикагрелор ингибирует поглощение аденозина только клетками, экспрессирующими ENT1 [3]. Была продемонстрировано высокое сродство тикагрелора к ENT1 (Ki=41 нмоль/л), однако оно примерно в 15 раз ниже, чем у дипиридамола, который ингибирует захват аденозина посредством конкурентного ингибирования аденозиндезаминазы (Ki=2,6 нмоль/л). Другие ингибиторы рецепторов P2Y12 (активные метаболиты клопидогрела и прасугрела, кангрелор) не обладают активностью по отношению к этому переносчику нуклеозидов. В недавнем исследовании показано, что концентрация аденозина в плазме у пациентов с ОКС через 6 ч после приема тикагрелора в дозе 180 мг выше, чем после приема клопидогрела в дозе...

0,001)>

Бойко В.В., Соболева Г.Н.