Низкомолекулярные гепарины в практике нефролога

Обсуждаются основные аспекты применения низкомолекулярных гепаринов у нефрологических больных. Рассмотрены подходы к профилактике и лечению тромбозов при нефротическом синдроме и нарушении функции почек.

Введение

Более 40 лет в практике врачей-нефрологов широко используется гепарин. Применение нефракционированного гепарина (НФГ) обеспечивает возможность проведения заместительной почечной терапии гемодиализом у больных с терминальной почечной недостаточностью, показано для
лечения тромботических осложнений нефротического синдрома и в составе т. н. четырехкомпонентной терапии наряду со стероидами и цитостатиками – для лечения некоторых активных форм гломерулонефрита. В последнем случае патогенетическим обоснованием применения НФГ является способность препарата подавлять процессы внутрисосудистой, в т. ч. внутригломерулярной, коагуляции, являющейся неотъемлемым компонентом иммунного воспаления в клубочках почки. Влияние на процессы тромбообразования оказалось не единственным свойством гепарина, обеспечившим его применение у нефрологических больных. Установлено, что он оказывает диуретическое и натрийуретическое действия [1], механизм которых связан с подавлением продукции альдостерона. Тот же феномен частично объясняет и антигипертензивный эффект препарата [2]. Помимо прямого угнетения синтеза альдостерона другой составляющей гипотензивного эффекта НФГ является его участие в регуляции сосудистого тонуса. Гепарин, как показано в последнее время,
стимулирует высвобождение оксида азота (NO) и снижение продукции эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Кроме того, препарат оказывает антипротеинурическое действие, в основе которого лежит способность через стимуляцию синтеза отрицательно заряженного гепарансульфата восста-
навливать утраченный гломерулярной базальной мембраной отрицательный заряд, что уменьшает ее проницаемость для молекул белка [4]. Гепарину свойственны также антикомплементарный, противовоспалительный, анальгезирующий, липолитический эффекты. На экспериментальных моделях
нефрита и в клинических исследованиях показана его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, предотвращая склерозирование почечной ткани [5,6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие применять его в нефрологической практике, использование препарата ограничивает высокая частота побочных явлений, наиболее серьезным из которых является кровоточивость. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сочетающих высокую антитромботическую активность с низкой частотой геморрагических осложнений, вызвало закономерный интерес нефрологов к этой группе препаратов.

Механизмы антитромботического действия гепаринов

После более чем 30 лет интенсивного изучения НМГ прочно заняли свое место как важный класс антитромботических препаратов, успешно конкурируя с НФГ, а в последнее время все чаще заменяя его в лечении широкого спектра тромбозов. Как и обычный гепарин, НМГ представляют собой отрицательно заряженные высокосульфатированные гликозаминогликаны, состоящие из цепей связанных между собой остатков d-гликозамина и глюкуроновой или идуроновой кислот. НФГ имеет
молекулярную массу от 3000 до 30 тыс. дальтон, НМГ являются фрагментами НФГ, полученными при контролируемой ферментативной или химической деполимеризации гепарина, в результате чего образуются цепи со средней молекулярной массой около 5000 дальтон. Подобно НФГ, НМГ проявляют
свое антитромботическое действие, инактивируя тромбин посредством образования комплекса с антитромбином (АТ). Взаимодействие последнего с гепаринами опосредуется уникальной последовательностью пентасахаридов, которые произвольно распределены в цепях гепарина. Такую последовательность содержат 30 % цепей обычного гепарина и лишь 15–25 % цепей НМГ.

Уменьшение размеров молекулы в результате деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств препаратов: действие НФГ направлено против тромбина (IIa-фактор) и активированного Х-фактора свертывания (Ха), действие НМГ – преимущественно против Ха, в чем и состоит основное отличие НМГ от обычного гепарина. Связывание пентасахаридов с АТ вызывает конформационные изменения в молекуле последнего, что ускоряет его взаимодействие с тромбином и Ха-фактором почти в 1000 раз. Любые пентасахаридсодержащие цепи гепаринов могут ингибировать действие Ха лишь через конформационные изменения АТ, тогда как для инактивации тромбина гепарин должен связать и тромбин, и антитромбин, формируя, таким образом, трехкомпонентный
комплекс гепарин–антитромбин–тромбин. Образование этого комплекса возможно, если пентасахаридсодержащая цепь препарата имеет не менее 18 сахаридных единиц. Поскольку
большинство НФГ содержит по крайней мере 18 этих единиц, но лишь менее 50 % НМГ имеют достаточную длину для формирования такого комплекса, становится понятным меньший ингибиторный эффект НМГ в отношении тромбина по сравнению с обычным гепарином.

Помимо прямого ингибирующего эффекта в отношении тромбина и Ха-фактора, НФГ и НМГ, связываясь с эндотелиальными клетками, стимулируют освобождение из них в кровоток ингибитора тканевого фактора (он же – ингибитор внешнего пути коагуляции, TFPI) [7]. Тканевой фактор (TF) активирует внешний механизм свертывания кр...

Н.Л. Козловская