Носительство патогенных вариантов гена BRCA1 у женщин с прежде­временной недостаточностью яичников

В последние годы в литературе обсуждается роль патогенных вариантов гена BRCA1 в генезе формирования преждевременного старения яичников.
Цель: Выявить долю женщин-носительниц патогенных вариантов гена BRCA1 среди пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ).
Материалы и методы: В обсервационное продольное исследование были включены 142 женщины в возрасте от 18 до 39 лет (мeдиана возраста 35 лет (Q1–Q3 29–38)) с ПНЯ, которым было проведено BRCA-тестирование. Контрольную группу составили 150 женщин со своевременной менопаузой (медиана возраста 54 года (Q1–Q3 46–71)), которым проводилось BRCA-тестирование по их желанию.
Результаты: В результате проведенного исследования нами выявлено два случая носительства наиболее частых патогенных вариантов гена BRCA1 (локусы 3819del GTAAA и 5382insC), что составляет 1,4% (95% ДИ 0,4–5,0%) в структуре изучаемой патологии.
Заключение: Патогенные варианты гена BRCA1 ассоциированы не только с повышенным риском онкопатологии в целом, но и со сниженным овариальным резервом, что требует пересмотра принципов канцеропревенции у пациенток с ПНЯ. При преждевременном снижении овариального резерва необходимо проводить не только первичный стандартный онкологический скрининг, но и тщательно собирать семейный онкологический анамнез с последующим обоснованным назначением генетического BRCA-тестирования.

В физиологических условиях снижение овариального резерва носит нелинейный характер, ускоряясь с возрастом. При исходном тотальном овариальном резерве (ТОР) в пределах 600 тыс. – 1 млн. примордиальных фолликулов физиологическая менопауза наступает в 49–51 год [1]. Большинство механизмов возрастного истощения фолликулярного пула неизвестны, и в случае их расшифровки и возможности блокировки репродуктивный период женщины мог бы быть продлен, по крайней мере, на 20 лет. Это было бы особенно важно для пациенток с врожденным снижением овариального резерва, у которых ТОР в 10 раз ниже (60–75 тыс. примордиальных фолликулов) и вторичная гипергонадотропная аменорея наступает в среднем в 27–33 года [2]. Возможно, в дальнейшем подобная стратегия будет реализована посредством использования коктейля Yamanaka S (белки Oct4, Sox2, KLF4 и c-Myc) [3].

Старение организма ранее объяснялось репликативной теорией (укорочение теломер, возникающее вследствие концевой недорепликации хромосом), на основе которой необратимая потеря пролиферативной активности наступает при достижении предела Хейфлика (50–52 делений) [4]. Длина теломерных участков определяет возраст клетки – чем короче теломерный хвост, тем она старше. Однако при гаметогенезе теломеры восстанавливаются. В настоящее время не менее важным, чем репликативное, считается стресс-индуцированное клеточное старение, также характеризующееся блоком клеточного цикла, приводящим к остановке механизмов пролиферации и повреждению ДНК, в результате чего запускается каскад внутриклеточных сигнальных событий, направленных на репарацию ДНК [5, 6].

В последние годы использование секвенирования нового поколения (NGS-next generation sequencing) позволило выделить несколько групп генов, принимающих участие во внутриутробном и постнатальном фолликуло- и стероидогенезе, процессах апоптоза, гормональном сигналинге и клеточном метаболизме. Особое внимание уделено генам, регулирующим механизмы мейоза и репарации ДНК (BRCA1, STAG3, MCM8 и MCM9) [7]. Из представленной генетической панели внимание исследователей в последние годы привлекает ген BRCA1, локализованный на 17 хромосоме в локусе 17q21. Данный ген вовлечен в процессы мейотического, митотического деления клеток, а также репарацию двуцепочечных разрывов ДНК, способствующих нестабильности хромосом. Согласно одной из теорий, у носительниц патогенных вариантов гена BRCA1 вследствие невозможности репарации ДНК, ооциты могут преждевременно гибнуть за счет ускоренного процесса апоптоза, приводя к преждевременному истощению овариального резерва [8, 9]. Наравне с выше представленным мнением высказывается также теория, согласно которой накопление двуцепочечных разрывов ДНК в примордиальных фолликулах препятствует нормальному их росту и созреванию, также способствуя ускоренному апоптозу с исходом в ПНЯ [10].

В популяции европейских женщин патогенные варианты гена BRCA1 встречаются крайне редко – с частотой от 0,1 до 1% и играют важную роль не только в канцерогенезе, но и ответственны за треть случаев снижения овариального резерва с возможным исходом в субклинические формы ПНЯ (оккультная и биохимическая) [11, 12]. В работе Wang E.T. et al. показано, что у носительниц патогенного варианта гена BRCA1 относительный риск выявления значения антимюллерова гормона (АМГ) ниже 1 нг/мл повышен в 4 раза (OR=4,22; 95% ДИ 1,48–12,0) [8].

Все вышеизложенное позволяет предположить роль патогенных вариантов гена BRCA1 в формировании преждевременного старения яичников с исходом в ПНЯ. Однако в доступной нам литературе в структуре генетических причин ПНЯ частота встречаемости носительства обсуждаемых генетических нарушений не представлена.

Цель исследования: выявить долю женщин носительниц патогенных вариантов гена BRCA1 среди пациенток с ПНЯ.

Материалы и методы

В одномоментное наблюдательное исследование были включены 142 женщины в возрасте от 18 до 39 лет (медиана возраста 35 лет (Q1–Q3 29–38) с ПНЯ, проходившие обследование и/или лечение в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Диагноз был установлен на основании критериев European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) [13]. Контрольную группу составили 150 женщин со своевременной менопаузой (медиана возраста 54 года (Q1–Q3 46–71), которым проводилось BRCA-тестирование по их желанию. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.

Критерии включения в исследование: возраст женщин на момент постановки диагноза от 18 до 39 лет; кариотип 46 ХХ; отсутствие самостоятельных менструаций в течение 4 и более месяцев; уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 25 мМЕ/л в двух измерениях.

Критерии исключения из исследования: наличие первичной или ятрогенной гипер-, нормо- и гипогонадотропной аменореи.

Для верификации диагноза ПНЯ оценивалось функциона...

Рштуни С.Д., Чернуха Г.Е., Быстрицкий А.А., Табеева Г.И., Крашенинникова Р.В., Марченко Л.А.