Фарматека №3 / 2021
Носительство полиморфного варианта COMT rs4680 ассоциировано с лучшей переносимостью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом: проспективное обсервационное клиническое исследование
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия;
3) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
4) Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой, Москва, Россия
Обоснование. Фармакогенетика антипсихотиков у подростков в настоящее время изучена недостаточно. Полиморфные варианты гена катехол-о-метилтрансферазы (COMT) продемонстрировали значимость в работах на взрослых, принимающих антипсихотики для лечения шизофрении.
Цель исследования: изучить предиктивную роль полиморфных вариантов COMT rs4680 (Val158Met) для эффективности и безопасности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом.
Методы. В исследование был включен 101 подросток, госпитализированный по поводу острого психотического эпизода (F23.0-9 по МКБ-10). Все пациенты получали антипсихотик как основную терапию. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 14 дней. При помощи шкал CGAS (Children’s Global Assessment Scale), PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale), CGI-S (Clinical Global Impression Severity) и CGI-I (Improvement) оценивали эффективность антипсихотиков. Безопасность фармакотерапии оценивали по шкалам UKU SERS (UKU Side Effects Rating Scale), SAS (Sympson-Angus Scale), BARS (Barnes Akathisia rating scale). От каждого пациента получен соскоб буккального эпителия, из которого было извлечено ДНК и путем полимеразной цепной реакции в реальном времени детектировано носительство полиморфного варианта COMT rs4680 (Val158Met). Статистическая обработка данных проведена в программе SPSS Statistics 21.0 (IBM Inc, США).
Результаты. Было установлено, что носительство полиморфной аллели COMT rs4680 Met ассоциировалось с меньшей частотой отдельных неблагоприятных побочных эффектов по сравнению с гомозиготами Val/Val: «Снижение концентрации внимания» (1,3 против 23,1%; p=0,001), «Ортостатическое головокружение» (24 против 53,8%; p=0,007), факт наличия любой неблагоприятной побочной реакции, по мнению врача (82,7 против 100%; p=0,019). Ассоциации COMT rs4680 с параметрами эффективности антипсихотиков не выявлено. Проведенный уточняющий анализ позволил исключить перекрестное влияние сопутствующей фармакотерапии и иных факторов на частоту неблагоприятных побочных эффектов.
Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что носительство полиморфного варианта COMT rs4680 ассоциировано с протективным эффектом в отношении антипсихотик-индуцированных неблагоприятных побочных эффектов у подростков с острым психотическим эпизодом.
Введение
Острый психотический эпизод наблюдается при таких психических расстройствах, как шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное аффективное расстройство. Все эти психические расстройства часто манифестируют именно в виде психоза, который характеризуется продуктивными (галлюцинации, бред, нарушения мышления) и негативными (социальная изоляция, эмоциональная бедность) симптомами. Острый психотический эпизод у подростков служит показанием к назначению антипсихотиков [1].
Ведущей гипотезой патогенеза психотического состояния являются нарушения в работе дофаминергической системы головного мозга [2]. Это подтверждается исследованиями на животных, результатами аутопсии и клиническими эффектами лекарств, которые либо усиливают, либо ослабляют нейротрансмиссию дофамина [2]. Шизофрения ассоциируется с уменьшением активности дофамина в префронтальной коре и увеличением его активности в субкортикальных зонах [3].
Механизм действия антипсихотиков заключается в блокаде рецепторов дофамина [4]. Из этого следует, что гены, кодирующие компоненты дофаминергической системы, могут выступать в качестве предикторов эффективности антипсихотиков [4].
Катехол-О-метилтрансфераза (COMT – catechol-O-methyltransferase) – это фермент, в межсинаптической щели инактивирующий дофамин путем метилирования его гидроксильной группы [5].
Применение математической модели пресинаптического гомеостаза дофамина показало, что для достижения 50% от уровня дофамина, вызывающего позитивные симптомы шизофрении, необходимо снизить активность СОМТ на 80% по сравнению с моноаминоксидазой на 40% и с переносчиком дофамина DAT на 45% соответственно, также участвующими в распаде дофамина [5]. Следовательно, СОМТ оказывает значительное влияние на процесс деградации дофамина [5].
Фермент COMT кодируется одноименным геном. Фармакогенетические исследования позволяют выяснять, как однонуклеотидные замены ДНК гена влияют на фармакодинамику антипсихотиков. Вероятно, степень участия COMT в деградации дофамина существенно изменяет индивидуальный ответ на антипсихотики. Изучение влияния СOMT на эффективность и безопасность антипсихотиков не менее важно, чем исследования генов рецепторов дофамина [6].
Ген COMT расположен на хромосоме 22q11.2, состоит из двух промоторов и шести экзонов, кодирующих как мембраносвязанную (MB-COMT – membrane-bound catechol-O-methyltransferase), так и растворимую (S-COMT – soluble catechol-O-methyltransferase) формы COMT [7]. Из двух изоформ MB-COMT преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе, а именно в дендритах нейронов коры головного мозга, мозжечка, миндалины, скорлупы, таламуса, спинного мозга и гиппокампа [7]. Посмертные исследования показали, что концентрация СОМТ особенно высока во внесинаптических пространствах префронтальной коры и гиппокампа [7].
Идентифицировано около 1900 полиморфизмов гена COMT, но наиболее изучены функциональные полиморфизмы rs4680 (Val158Met) и rs4818 [8]. Полиморфизм Val158Met влияет на активность, полиморфизм rs4818 – преимущественно на экспрессию фермента COMT [8].
COMT Val158Met (rs4680) – это однонуклеотидный полиморфизм, при котором замена гуанина на аденин в 158-м кодоне МВ-СОМТ и в 108-м кодоне S-COMT приводит к включению в полипептидную цепь метионина (Met) вместо валина (Val) [8]. При этом ферментативная активность полипептида МВ-СОМТ/S-COMT снижается в 3–4 раза по сравнению с носителями аллели Val [8]. Следовательно, у носителей аллели Met уменьшается деградация дофамина в межсинаптических пространствах префронтальной коры [7].
В мета-анализе E. Huang et al. (2016) найдена связь между эффективностью антипсихотиков при шизофрении и полиморфизмом СОМТ rs4680 [4]. Носители генотипа COMT rs4680 Met/Met имели лучший ответ на лечение и демонстрировали большую редукцию положительных симптомов по сравнению с носителями аллели Val [4].
В своем исследовании R. Escamilla et al. (2018) пришли к противоположному выводу: пациенты с ответом на лечение имели высокую частоту встречаемости аллеля Val, тогда как группа с ультрарезистентностью (среди них в осн...
