Новая парадигма прогрессии цервикальных неоплазий: от фундаментальных знаний – к практической гинекологии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.5-12

04.02.2019
436

1 Институт онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России 2 АО «МираксБиоФарма», Москва 3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Основными методами лечения предраковых неопластических заболеваний шейки матки, обусловленных вирусом папилломы человека (ВПЧ), продолжают оставаться хирургические методы (лазерная деструкция, петлевая электроэксцизия, криодеструкция, холодно-ножевая конизация), которые сопровождаются высоким процентом осложнений и рецидивов, а также негативно влияют на реализацию репродуктивной функции женщины. В настоящее время все более актуальной становится этиопатогенетическая терапия цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN), воздействующая на ключевые механизмы гиперпролиферации и опухолевой трансформации ВПЧ-инфицированных клеток цервикального эпителия. Цервикон-ДИМ - первый в мире и единственный лекарственный препарат на основе соединения 3,3’-дииндолилметан, предназначенный для лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий независимо от результатов выявления папилломавирусной инфекции методом ПЦР. Цервикон-ДИМ, действуя локально, стимулирует апоптоз вирус-инфицированных и трансформированных клеток и значительно повышает вероятность регрессии дисплазии шейки матки по сравнению с плацебо.

«Insanity: doing the same thing over and
over again and expecting different results».”
(Безумие – это делать одно и то же снова и снова и при этом ожидать другого результата)
(Альберт Энштейн)

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований у женщин. Это ведущая злокачественная опухоль в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся и важнейшая медицинская и социальная проблема во всех экономически развитых странах. Ежегодно в мире диагностируется около 570 тысяч новых случаев РШМ, при этом рост заболеваемости РШМ в мире за последние 10 лет составил 7,8%, а смертности – 13,1% [1]. В Российской Федерации показатели заболеваемости и смертности от РШМ приближаются к средним мировым и составляют, соответственно, 15,76 и 5,18 на 100 тыс. населения (стандартизованные показатели) [2]. За последние десять лет заболеваемость РШМ в России выросла на 25%, а смертность от РШМ – на 4,31%. Важно отметить, что среди молодых женщин, умерших от онкозаболеваний в возрасте 30–34 лет, почти каждая четвертая умерла от РШМ.

Терминальной стадии инвазивного РШМ предшествует развитие предраковых состояний – цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) – тканевых изменений морфологического характера c признаками интенсивного патологического размножения клеток и атипией. По степени выраженности патологических морфологических изменений и клинических проявлений выделяют три основные формы CIN: легкую (CIN 1), среднюю (CIN 2) и тяжелую (CIN 3).

Как правило, цервикальный канцерогенез – достаточно медленный процесс, занимающий 5–10 и более лет. Однако в некоторых случаях, под влиянием негативных факторов, этот временной промежуток может существенно сокращаться, вплоть до нескольких месяцев.

Общепризнанным этиологическим фактором возникновения РШМ и предшествующих ему дисплазий является инфицирование цервикальных тканей вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска (преимущественно 16 и 18 типов) обнаруживают в 50–80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки (ШМ) и в 90% – инвазивного РШМ.

При отсутствии отягощающих факторов интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL) в течение 3–5 лет в 30–60% случаев подвергаются регрессии. В то же время у 10–30% женщин, имеющих нормальную цитологическую картину цервикального эпителия и являющихся носителями ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска, наблюдается прогрессирование CIN 1 до CIN 3 и карциномы in situ, а у 1,5% – развивается инвазивный РШМ.

На трансформацию латентного носительства ВПЧ в неоплазию ШМ влияют такие факторы, как неблагоприятный гормональный фон, раннее начало половой жизни и частая смена сексуальных партнеров, хронические воспалительные, инфекционные и вирусные заболевания генитального тракта, травматизация тканей ШМ во время абортов, родов и диагностических выскабливаний, курение, иммунодефицит, длительный (более 5 лет) прием оральных контрацептивов [3].

Общемировая статистика в отношении CIN также внушает тревогу. Ежегодно в мире диагностируется около 30 млн. новых случаев CIN 1 и более 10 млн. случаев CIN 2–3 [4]. Более благополучная ситуация в отношении рака и предрака ШМ отмечается сегодня в США, развитых странах Европы и Азии. Однако даже там имеет место отчетливая тенденция к росту диагностированных CIN и РШМ. Так, например, в Швейцарии, стране с высоким уровнем медицинского обслуживания, налаженным скринингом РШМ и одними из самых низких в мире показателями заболеваемости и смертности от РШМ, за период с 2000 г. по 2014 г. частота обнаружения CIN всех трех степеней (CIN 1, CIN 2, CIN 3), выявляемых при конизации, выросла приблизительно в 2,5 раза, а общее число случаев РШМ – почти на 40% [5]. Таким образом, количество конизаций, выполняемых в центральной Швейцарии ежегодно, увеличилось более чем в два раза, однако при этом предраковые поражения ШМ обнаруживались только в 50% случаев, а половина всех конизаций выполнялась в отсутствие предрака, то есть без должных на то оснований. Такая практика лечения, особенно у молодых женщин с нереализованной или не до конца реализованной репродуктивной функцией, безусловно, не может не вызывать беспокойство. Вместе с тем число случаев РШМ, выявленных в ходе конизации, составляло менее половины от всех случаев диагностированного РШМ, а число случаев РШМ, обнаруженного на поздней стадии, увеличилось. В качестве возможных причин большого числа случаев РШМ, не диагностируемого при конизации, авторы исследования называют наличие сбоев в существующем алгоритме диагностики, а также неучастие части женской популяции из группы риска в скрининговых программах. В итоге делается заключение о трудностях реализации организованных скрининговых программ в Швейцарии – стране с федеративным государственным устройством и обсуждаются пути решения этой задачи, в частности необходимость оптимизации и расширения возможностей скрининга, пересмотр руководств по его проведению в соотв...

Список литературы

  1. GLOBOCAN, 2018. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. Agency for Research on Cancer (IARC); WHO. Available at: http://gco.iarc.fr/
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018.
  3. La Vecchia C., Boccia S. Oral contraceptives, human papillomavirus and cervical cancer. Eur. J. Cancer Prev. 2014: 23(2): 110-2.
  4. Протасова А.Э., Дзюбий Т.И., Раскин Г.А., Тапильская Н.И., Зазерская И.Е., Хаджиева Э.В. Дисплазия шейки матки – этиопатогенез, диагностика, оптимальная тактика лечения. Учебное пособие. СПб.: МЗ РФ ФГБУ «ФМИЦ им. В.А. Алмазова» кафедра акушерства и гинекологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова каф.едра онкологии; 2014. 22с.
  5. Ochs K., Meili G., Diebold J., Arndt V., Günthert A. Incidence trends of cervical cancer and its precancerous lesions in women of Central Switzerland from 2000 until 2014. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 58.
  6. Steenbergen R.D., Snijders P.J., Heideman D.A., Meijer C.J. Clinical implications of (epi)genetic changes in HPV-induced cervical precancerous lesions. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14(6): 395-405.
  7. Mittal S., Banks L. Molecular mechanisms underlying human papillomavirus E6 and E7 oncoprotein-induced cell transformation. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2017; 772: 23-35.
  8. Saavedra K.P., Brebi P.M., Roa J.C. Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix. Clin. Epigenetics. 2012; 4(1): 13.
  9. Au Yeung C.L., Tsang W.P., Tsang T.Y., Co N.N., Yau P.L., Kwok T.T. HPV-16 E6 upregulation of DNMT1 through repression of tumor suppressor p53. Oncol. Rep. 2010; 24(6): 1599-604.
  10. Sano D., Oridate N. The molecular mechanism of human papillomavirus‑induced carcinogenesis in head and neck squamous cell carcinoma. Int. J. Clin. Oncol. 2016; 21(5): 819-26.
  11. Huang L.W., Chao S.L., Lee B.H. Integration of human papillomavirus type-16 and type-18 is a very early event in cervical carcinogenesis. J. Clin. Pathol. 2008; 61(5): 627-31.
  12. Kerdraon O., Cornélius A., Farine M.O., Boulanger L., Wacrenier A. Adenoid basal hyperplasia of the uterine cervix: a lesion of reserve cell type, distinct from adenoid basal carcinoma. Hum. Pathol. 2012; 43(12): 2255-65.
  13. Martens J.E., Smedts F.M., Ploeger D., Helmerhorst T.J., Ramaekers F.C., Arends J.W., Hopman A.H. Distribution pattern and marker profile show two subpopulations of reserve cells in the endocervical canal. Int. J. Gynecol. Pathol. 2009; 28(4): 381-8.
  14. Herfs M., Parra-Herran C., Howitt B.E., Laury A.R., Nucci M.R., Feldman S. et al. Cervical squamocolumnar junction-specific markers define distinct, clinically relevant subsets of low-grade squamous intraepithelial lesions. Am. J. Surg. Pathol. 2013; 37(9): 1311-8.
  15. Feng D., Peng C., Li C., Zhou Y., Li M., Ling B. et al. Identification and characterization of cancer stem-like cells from primary carcinoma of the cervix uteri. Oncol. Rep. 2009; 22(5): 1129-34.
  16. López J., Ruíz G., Organista-Nava J., Gariglio P., García-Carrancá A. Human papillomavirus infections and cancer stem cells of tumors from the uterine cervix. Open Virol. J. 2012; 6: 232-40.
  17. Banerjee S., Kong D., Wang Z., Bao B., Hillman G.G., Sarkar F.H. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3’-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728(1-2): 47-66.
  18. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н., Пчелинцева О.И., Андрианова Е.А., Барановский П.М. Клиническое исследование по изучению эффективности суппозиториев «Цервикон-ДИМ» при лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2014; 14-3: 6.
  19. Maruthanila V.L., Poornima J., Mirunalini S. Attenuation of carcinogenesis and the mechanism underlying by the influence of indole-3-carbinol and its metabolite 3,3’-diindolylmethane: a therapeutic marvel. Adv. Pharmacol. Sci. 2014; 2014: 832161.
  20. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Bradlow H.L. Diindolylmethane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18(11): 2957-64.
  21. Del Priore G., Gudipudi D.K., Montemarano N., Restivo A.M., Malanowska-Stega J., Arslan A.A. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol. Oncol. 2010; 116(3): 464-7.
  22. Киселев В.И. Молекулярные механизмы патогенеза гиперпластических и диспластических заболеваний репродуктивной системы и пути их фармакологической коррекции. В кн.: Прилепская В.Н., ред. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс-информ; 2008: 53-60.
  23. Zhu J., Li Y., Guan C., Chen Z. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3’-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol. Rep. 2012; 28(3): 1063-8.
  24. Wu T.Y., Khor T.O., Su Z.Y., Saw C.L., Shu L., Cheung K.L. et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. AAPS J. 2013; 15(3): 864-74.
  25. Wong C.P., Hsu A., Buchanan A., Palomera-Sanchez Z., Beaver L.M., Houseman E.A. et al. Effects of sulforaphane and 3,3’-diindolylmethane on genome-wide promoter methylation in normal prostate epithelial cells and prostate cancer cells. PLoS One. 2014; 9(1): e86787.
  26. Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I., Williams D.E., Dashwood R.H., Ho E. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263(3): 345-51.
  27. Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F., Li S., Xu Y., Su X. et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 424(1): 45-51.
  28. Kong D., Sethi S., Li Y., Chen W., Sakr W.A., Heath E., Sarkar F.H. Androgen receptor splice variants contribute to prostate cancer aggressiveness through induction of EMT and expression of stem cell marker genes. Prostate. 2015; 75(2): 161-74.
  29. Chen D., Banerjee S., Cui Q.C., Kong D., Sarkar F.H., Doi Q.P. Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3’-diindolylmethane (DIM) is associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo. PLoS One. 2012; 7(10): e47186.
  30. Castañon A., Tristram A., Mesher D., Powell N., Beer H., Ashman S. et al. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012; 106(1): 45-52.
  31. Патент на изобретение №2318510, РФ. Киселев В.И. Суппозитории вагинальные на основе 3,3’-дииндолилметана (метиндола). Заявлено 19.04.2006, опубл. 10.03.2008.
  32. Ashrafian L., Sukhikh G., Kiselev V., Paltsev M., Drukh V., Kuznetsov I. et al. Double-blind randomized placebocontrolled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane’s efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. EPMA J. 2015; 6: 25.
  33. Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т., Киселев В.И., Пальцев М.А., Аполихина И.А., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Андрианова Е.А. Исследование эффективности препарата Цервикон-ДИМ у пациенток с диагнозом CIN 1-2 степени. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2015; 15(4): 28-39.
  34. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Леонидова Т.Н., Цхай В.Б., Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Бебнева Т.Н., Евтушенко И.Д., Удут В.В., Кулагина Н.В., Баранов А.Н., Хасанов Р.Ш., Гурьева В.А., Шамина И.В., Карахалис Л.Ю. и др. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациентов с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN1–2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91-8.

Поступила 30.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Киселев Всеволод Иванович, д.б.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по науке института онкогинекологии и маммологии
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. E-mail: vkis10@mail.ru
Муйжнек Екатерина Леонидовна, к.б.н., директор по науке АО «МираксБиоФарма».
Адрес: 115054, Россия, Москва, Валовая улица 21/125. Телефон: 8 (495) 765-87-87. E-mail: muyzhnekEL@ilmixgroup.ru
Ашрафян Лев Андреевич, д.м.н., профессор, академик РАН, директор института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. E-mail: levaa2004@yahoo.com
Сухих Геннадий Тихонович, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru

Для цитирования: Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т. Новая парадигма прогрессии цервикальных неоплазий: от фундаментальных знаний – к практической гинекологии. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 5-12.
http: //dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.5-12

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь