Новое направление использования лефлуномида в ревматологии и терапии других аутоиммунных заболеваний (обзор литературы)

Рассматривается патогенез ревматоидного артрита, обсуждается место лефлуномида в его лечении. Представлены результаты изучения механизмов действия лефлуномида. Одним из главных преимуществ препарата является его способность достоверно замедлять прогрессирование деструкции суставов, чем, вероятно, обусловлено его преимущество перед метотрексатом и сульфасалазином по влиянию на качество жизни. В последние годы отмечено наличие у лефлуномида противовирусного действия, что существенно расширило сферу его клинического применения. Подчеркивается, что активное внедрение в лечение аутоиммунных заболеваний иммуносупрессивной терапии, биологических агентов повышает риск развития оппортунистических инфекций, в т. ч. вирусных. Лефлуномид оказывает виростатическое действие на цитомегаловирус и другие распространенные вирусы (Эпштейн–Барр, вирус простого герпеса 1 типа, полиомавирус). Это выдвигает лефлуномид, одновременно обладающий иммуномодулирующим и виростатическим действием, на лидирующие позиции в комплексной терапии ревматических и других аутоиммунных заболеваний, особенно отягощенных вирусной инфекцией.

Быстрая инвалидизация больных ревматоидным артритом (РА) с уменьшением продолжительности их жизни на 10–15 лет послужила основанием для пересмотра тактики лечения этого заболевания. В рекомендациях EULAR в качестве основных моментов выделяют раннюю диагностику РА и раннее начало терапии базисными противовоспалительными препаратами с целью предупреждения хронизации болезни и формирования необратимых повреждений как в опорно-двигательном аппарате, так и во внутренних органах.

В связи с отсутствием ясности в вопросе этиологии РА заболевание рассматривается как многофакторное, причем пусковым фактором является артритогенный антиген, презентация которого моноцитами/макрофагами запускает каскад последовательного включения Т- и В-лимфоцитов с продукций первыми основных противовоспалительных цитокинов, а вторыми – различных антител [1]. Антигенами могут служить измененные пептиды (цитрулинированные пептиды) или подвергнувшиеся деградации протеины хозяина, которые, контактируя с антигенпрезентирующими клетками, Т-лимфоцитами СD4+ Th1 типа, активируют иммунные реакции с нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов, образованием аутоантител и иммунных комплексов.

Процесс начинается после хоуминга в синовию активированных Т-лимфоцитов с последующим накоплением в ней интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли a (ФНО-a), которые в свою очередь индуцируют активацию эндотелия, продукцию оксида азота, хемокинов, экспрессию молекул адгезии, активацию комплемента, образование простаноидов (простагландина Е2), ферментов – матричных металлопротеиназ (ММП), вызывающих деструкцию ткани. Кроме того, усиливается продукция пептида RANKL, стимулирующего остеокласты и резорбцию кости, ингибицию протеогликанов и синтез коллагена, что затрудняет репарацию костной ткани, и возрастает синтез анормального коллагена с последующим формированием паннуса. ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6 синергично воздействуют на гепатоциты, стимулируя выработку белков острой фазы воспаления – С-реактивного белка – и сывороточного амилоида А, антипротеаз (a2-макроглобулина, a1-антитрипсина), снижая продукцию аполипопротеинов А-1 и А-2.

В настоящее время в качестве базисного препарата первого ряда для лечения РА используют метотрексат, который в обычных терапевтических дозах мало влияет на Т-клеточную пролиферацию, но подавляет клеточный синтез полиаминов и способствует выделению аденозина, а также усиливает апоптоз активированных Т-клеток. В конце прошлого столетия в медицинской периодике было опубликовано большое число исследований по эффективности и безопасности метотрексата, результаты которых свидетельствовали о том, что, несмотря на высокую клиническую эффективность этого препарата, он не способен полностью затормозить образование эрозий. Кроме того, развитие побочных эффектов ограничивает длительность его применения.

Создание нового препарата – лефлуномида (Аравы) – расширило возможности терапии РА. Лефлуномид – синтетический дериват изоксазола с низкой молекулярной массой, является пролекарством, которое, метаболизируясь в печени, переходит в активную форму А771726, по своей структуре относящуюся к малононитриламиду.

Эффект лефлуномида как антиревматического препарата был подтвержден его способностью замедлять клеточный цикл путем ингибиции синтеза пиримидиновых рибонуклеотидов de novo [2]. По сравнению с другими клетками активированным Т-лимфоцитам при РА требуется в 8 раз больше уридинмонофосфата и других пиримидиновых рибонуклеотидов для перехода из G1- в S-фазу клеточного цикла, что делает их чувствительными к действию лефлуномида. Подавление биосинтеза пиримидина de novo ингибирует Th1-активацию и пролиферацию и способствует ускорению Th2-дифференциации [3].

Основной механизм действия лефлуномида основан на подавлении активности двух ферментов – дигидрооротатдегидрогеназы и протеинтирозинкиназы [2]. Первый осуществляет в митохондриях конвертацию дигидрооротата в оротат, необходимый для синтеза уридинмонофосфата (рис. 1). Ингибиция активности тирозинкиназы снижает экспрессию ИЛ-2R и трансформирующего фактора роста b1.

Активный метаболит лефлуномида ингибирует экспрессию молекул адгезии ICAM и VCAM, предупреждая таким образом межклеточный контакт [4] и снижая трансэндотелиальную миграцию клеток [5]. Показано также ингибирующее действие лефлуномида на остеокластогенез, что обусловлено его взаимодействием с RANKL [6]. Иммуномодулирующий...

!-->

Балабанова Р.М., Егорова О.Н.