Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников

27.07.2015
1218

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, отделение гинекологической эндокринологии, Москва 2Клиника «Мать и дитя», Москва, Россия

У женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) после манифестации заболевания ведущей жалобой является стойкое бесплодие. В данной статье представлен анализ 3 систематических обзоров, в которых обсуждаются различные лечебные подходы, применяемые у данной категории больных, а также представлен инновационный метод преодоления бесплодия у больных с ПНЯ. Современная концепция своевременного и преждевременного старения яичников дает новые возможности для разработки эффективных и безопасных методов лечения бесплодия у этой категории больных.

Изучение механизмов преждевременного старения яичников и сопряженного с ним почти абсолютного бесплодия является последним рубежом в невероятной истории успехов лечения различных вариантов эндокринного бесплодия у человека. За последние 30 лет с помощью программы ЭКО в мире родилось более 4 миллионов детей; при этом за тот же период времени успешно ее реализовать из 1160 больных с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) удалось только в 77 случаях (6%) [1]. Столь неутешительные результаты в программах стимуляции суперовуляции являются основанием для смещения акцента внимания репродуктологов с гонадотропин-чувствительной стадии созревания фолликулов, охватывающей последние 2 недели менструального цикла, на более ранние стадии фолликулогенеза и регуляцию процессов рекрутинга примордиальных фолликулов [2]. По мнению ведущих мировых экспертов, изучающих различные этапы фолликулогенеза и механизмы его стимуляции, проблема преждевременного и своевременного старения яичников относится к разряду наиболее приоритетных научно-практических направлений, стоящих перед современной репродуктологией.

Пациентки с ПНЯ составляют гетерогенную группу как по этиологической причине заболевания, так и по репродуктивному анамнезу. После манифестации клинической картины заболевания для этих больных характерно стойкое бесплодие, однако до развития вторичной аменореи в 51,4% случаев они рожали здоровое потомство [3].

Несмотря на то что при физиологическом и преждевременном выключении функции яичников развивается равнонаправленное гипергонадотропное состояние в сочетании с выраженным дефицитом половых стероидов, морфо-функциональные характеристики яичников при ПНЯ не аналогичны таковым при своевременной менопаузе. На основе ультразвукового исследования (УЗИ) у 41–60% больных в яичниках определяются фолликулы, наличие которых гистологически подтверждается лишь в 40% случаев [4–7]. Таким образом, высокие уровни гонадотропинов не всегда свидетельствуют о полном истощении овариального резерва [8]. В литературе описаны случаи возобновления спонтанных овуляций и наступления беременностей на фоне длительного периода вторичной аменореи, однако предугадать вероятность перманентного или стойкого восстановления функции яичников крайне сложно, так как до настоящего времени не разработаны предикторы активации фолликулогенеза у этой категории больных.

Оценивать в клинической практике овариальный резерв на основании биопсии яичников, как это делалось ранее, в настоящее время не целесообразно, так как частота наступления беременности статистически не различается у пациенток с фолликулярным и афолликулярным типом гонад [9, 10]. Более значимо выявление отрицательной корреляционной зависимости между концентрацией эстрадиола в сыворотке крови и диаметром растущих фолликулов на основе УЗИ. L.M. Nelson с соавт. (1994) предположили, что в этих случаях нарушен механизм нормального стероидогенеза в фолликулах [7], что способствует их атрезии, либо формированию синдрома «пустого фолликула». Известно, что при ПНЯ одним из ведущих патофизиологических механизмов ускоренной атрезии фолликулов является их преждевременная лютеинизация, обусловленная ослаблением отрицательной обратной связи, как за счет снижения числа примордиальных фолликулов, так и вследствие ухудшения их качества.

Гипотеза L.M. Nelson с соавт. подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями, указывающими на ведущую роль гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15) в процессе лютеинизации фолликулов. Одной из многочисленных функций гена является ингибирование мРНК, способствующее полимеризации рецепторов ФСГ на гранулезных клетках, вследствие чего подавляется поздняя ФСГ-зависимая стадия развития фолликулов и ФСГ-зависимая продукция прогестерона. В результате этих молекулярных событий в норме предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене BMP15, выявляемые у 4,2–10% больных с ПНЯ [11–13], могут приводить к повышению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ и вторичной выработке прогестерона, что способствует лютеинизации фолликула [14]. У больных с ПНЯ доказана повышенная активность гена андрогенного рецептора в ткани яичников и опосредованное участие его в процессе лютеинизации, выявленное Horie с соавт. [15]. Г.И. Табеева доказала положительную экспрессию андрогенного рецептора у каждой четвертой больной с ПНЯ [16].

Из всего выше представленного становится очевидным, что у больных с ПНЯ даже при относительно сохраненном фолликулярном аппарате нарушены механизмы роста и созревания фолликулов, в связи с чем использование современных схем стимуляции суперовуляции, разработанных для пациенток с нормальным фолликулогенезом, абсолютно не приемлемо при данной патологии.

Для практического здравоохранения донация яйцеклеток (по возможности родственных) является наиболее эффективной технологией реализации репродуктивной функции у этой категории больных. Применяемые с 1987 года донорские программы [17–19] с эффективностью 57,1% на цикл ЭКО при пере...

Список литературы

  1. Tartagni M., Cicinelli E., De Pergola G., De Salvia M.A., Lavopa C., Loverro G. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil. Steril. 2007; 87(4): 858-61.
  2. Gleicher N., Barad D.H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in dimished ovarian reserve (DOR). Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 67.
  3. Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2008. 163c.
  4. Александрова Н.В. Прогностическая значимость методов оценки овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников: дис. … канд. мед. наук. М.; 2006. 201c.
  5. Conway G.S., Kaltsas G., Patel A., Davies M.C., Jacobs H.S. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil. Steril. 1996; 65(2): 337-41.
  6. Mehta A.E., Matwijiw I., Lyons E.A., Faiman C. Noninvasive diagnosis of resistant ovary syndrome by ultrasonography. Fertil. Steril. 1992; 57(1): 56-61.
  7. Nelson L.M., Anasti J.N., Kimzey L.M., Defensor R.A., Lipetz K.J., White B.J. et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79(5): 1470-5.
  8. Nelson L.M., Kimzey L.M., White B.J., Merriam G.R. Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil. Steril. 1992; 57(1): 50-5.
  9. Anasti J.N., Kimzey L.M., Defensor R.A., White B., Nelson L.M. A controlled study of danazol for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 1994; 62(4):726-30.
  10. Hirota Y., Ohara S., Nishizawa H., Tada S., Udagawa Y. Evaluation of laparoscopic management and clinical outcome in women with premature ovarian failure. Gynecol. Endosc. 2002; 11: 411-5.
  11. Di Pasquale E., Rossetti R., Marozzi A., Bodega B., Borgato S., Cavallo L. et al. Identification of new variants of human BMP15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(5): 1976-9.
  12. Dixit H., Rao L.K., Padmalatha V.V., Kanakavalli M., Deenadayal M., Gupta N. et al. Missense mutations in the BMP15 gene are associated with ovarian failure. Hum. Genet. 2006; 119(4): 408-15.
  13. Ledig S., Röpke A., Haeusler G., Hinney B., Wieacker P. BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(1): 84. e1-5.
  14. Moore R.K., Shimasaki S. Molecular biology and physiological role of the oocyte factor, BMP-15. Mol. Cell. Endocrinol. 2005; 234(1-2): 67-73.
  15. Horie K., Takakura K., Fujiwara H., Suginami H., Liao S., Mori T. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the human ovary throughout the menstrual cycle in relation to oestrogen and progesterone receptor expression. Hum. Reprod. 1992; 7(2): 184-90.
  16. Табеева Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009. 202с.
  17. Asch R., Balmaceda J., Ord T., Borrero C., Cefalu E., Gastaldi C., Rojas F. Oocyte donation and gamete intrafallopian transfer as treatment for premature ovarian failure. Lancet. 1987; 1(8534): 687.
  18. Oskarsson T., Edgar D.H., Whalley K.M., Mills J.A. Clinical and biochemical pregnancy in two respective recipients without ovarian function following gamete intrafallopian transfers using oocytes from a single donor. Scott. Med. J. 1990; 35(4): 114-5.
  19. Rotsztejn D.A., Remohi J., Weckstein L.N., Ord T., Moyer D.L., Balmaceda J.P., Asch R.H. Results of tubal embryo transfer in premature ovarian failure. Fertil. Steril. 1990; 54(2): 348-50.
  20. Abdalla H.I., Baber R.J., Kirkland A., Leonard T., Studd J.W. Pregnancy in women with premature ovarian failure using tubal and intrauterine transfer of cryopreserved zygotes. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989; 96(9): 1071-5.
  21. Massin N., Méduri G., Bachelot A., Misrahi M., Kuttenn F., Touraine P. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure. Mol. Cell. Endocrinol. 2008; 282(1-2): 95-100.
  22. van Kasteren Y.M., Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum. Reprod. 1999; 5(5): 483-92.
  23. Жахур Н.А., Марченко Л.А., Бутарева Л.Б., Шахова М.А. Возможности восстановления фертильности у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Проблемы репродукции. 2010; 1: 40-8.
  24. Ben J., Panay N. Premature ovarian insufficiency: how to improve reproductive outcome? Climacteric. 2013; 16(1): 1-5.
  25. Bidet M., Bachelot A., Touraine P. Premature ovarian failure: predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2008; 20(4): 416-20.
  26. Scott R., Hofmann G. Prognostic assessment of ovarian reserve. Fertil. Steril. 1995; 63(1): 1-11.
  27. Тагиева Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2005. 178c.
  28. Rosen G.F., Stone S.C., Yee B. Ovulation induction in women with premature ovarian failure: a prospective, crossover study. Fertil. Steril. 1992;57(2): 448-9.
  29. van Kasteren Y.M., Hundscheid R.D., Smits A.P., Cremers F.P., van Zonneveld P., Braat D.D. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum. Reprod. 1999; 14(10): 2455-9.
  30. Tidey G.F., Nelson L.M., Phillips T.M., Stillman R.J. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 167(6): 1768-73.
  31. Шамилова Н.Н. Клинико-прогностическое значение различных молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2012.
  32. Badawy A., Goda H., Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod. Biomed. Online. 2007; 15(2): 215-9.
  33. Boumpas D., Chrousos G., Wilder R., Cupps T., Balow J. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann. Intern. Med. 1993; 119(12): 1198-208.
  34. Check J., Katsoff B. Ovulation induction and pregnancy in a woman with premature menopause following gonadotropin suppression with the gonadotropin releasing hormone antagonist, cetrolix – a case report. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2008; 35(1): 10-2.
  35. Griesinger G., Diedrich K., Tarlatzis B.C., Kolibianakis E.M. GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2006; 13(5):628-38.
  36. Марченко Л.А., Жахур Н.А., Бутарева Л.Б., Кузьмичев Л.Н., Микаелян В.Г. Сравнительный анализ стимуляции овуляции фоллитропином альфа на фоне применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона или высоких доз этинилэстрадиола у больных с преждевременной недостаточностью яичников. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 65-9.
  37. Davis O., Ravnikar V. Ovulation induction with clomiphene citrate in a woman with premature ovarian failure. A case report. J. Reprod. Med. 1988; 33: 559-62.
  38. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. The role of androgens in follicle maturation and ovulation induction: friend or foe of infertility treatment? Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 116.
  39. Mamas L., Mamas E. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. Fertil. Steril. 2009; 91(2): 644-6.
  40. Labrie F. DHEA, important source of sex steroids in men and even more in women. Prog. Brain Res. 2010; 182: 97-148.
  41. Yeung T., Li R., Lee V., Ho P., Ng E. A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of dehydroepiandrosterone for 16 weeks on ovarian response markers in women with primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(1): 380-8.
  42. Kawamura K., Cheng Y., Suzuki N., Deguchi M., Sato Y., Takae S. et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(43):17474-9.
  43. Ravn K. Grafted ovaries lead to successful pregnancy. Nature News. 30 September, 2013.

Об авторах / Для корреспонденции

Марченко Лариса Андреевна, д.м.н., профессор, в.н.с. отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: l.a.marchenko@yandex.ru
Жахур Наталья Александровна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, клиника «Мать и Дитя». Адрес: 121374, Россия, Москва, Можайское шоссе, д. 2.
Телефон: 8 (495) 925-22-00. E-mail: natalia-jahour@mail.ru
Позднякова Анна Алексеевна, аспирант 3-го года обучения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: anna_pozd@mail.ru
Ганичкина Мария Борисовна, ординатор 2-го года обучения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: mariaganichkina@yandex.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь