Новые антиаритмические препараты III класса в лечении фибрилляции предсердий

Последние два десятилетия стали годами интенсивного поиска новых эффективных препаратов III класса, особенно для лечения фибрилляции предсердий. В обзоре описано их влияние на трансмембранные ионные токи, раскрыты механизмы антиаритмического действия, представлены результаты доклинических и клинических исследований. На примере нового поколения так называемых предсердно-селективных средств показаны возможные перспективы дальнейшего их развития. Особое место в обзоре уделяется отечественным антиаритмическим препаратам III класса. Подробно представлены первые данные об эффективности и безопасности перспективного отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила, проходящего в настоящее время клинические испытания.

Несмотря на очевидные успехи катетерных технологий в лечении фибрилляции предсердий (ФП), эксперты по-прежнему рекомендуют изоляцию легочных вен лишь в случае неэффективности предшествующей антиаритмической терапии [1].

Антиаритмические препараты (ААП) традиционно принято разделять на 4 класса в зависимости от механизма действия: блокада натриевых (I класс) и кальциевых (IV класс) токов, удлинение реполяризации (преимущественно за счет блокады калиевых токов) — III класс и подавление симпатических влияний (II класс) на сердце. β-Адреноблокаторы и антагонисты кальция традиционно используются для нормализации частоты сокращения желудочков преимущественно при хронической ФП. Собственно с антиаритмической целью при ФП используют препараты I и III классов. Однако их недостаточная эффективность, а также риск развития кардиальных (прежде всего аритмогенных) и внекардиальных побочных эффектов побудил ведущие фармацевтические компании к поиску новых ААП.

Более 2 десятилетий назад было сформулировано представление об «идеальном» антиаритмическом средстве для лечения ФП. Это должен быть препарат III класса, обладающий следующими свойствами: 1) умеренное подавление синусовой тахикардии до нормальных значений; 2) поддержание частоты сокращения желудочков при рецидиве ФП; 3) удлинение потенциала действия (ПД) и рефрактерности преимущественно в предсердиях с минимальным риском удлинения QT и развития torsade de pointes (TdP); 4) подавление ранних постдеполяризаций в М-клетках и волокнах Пуркинье; 5) снижение собственной и лекарственной гетерогенности рефрактерных периодов миокарда; 6) отсутствие аритмогенности; 7) эффективность и безопасность в отношении как предсерд ных, так и желудочковых аритмий; 8) благоприятное или нейтральное влияние на выживаемость; 9) сохранение эффективности без развития побочных эффектов при длительном применении [2].

Результатом прогресса в последние десятилетия в фармацевтической индустрии стала большая группа препаратов III класса, разделяемая на подгруппы: 1. Производные амиодарона; 2. Неселективные блокаторы калиевых каналов (так называемые новые препараты III класса); 3. «Предсердно-селективные» калиевые блокаторы («новейшие» препараты III класса). Данная классификация весьма условна, поскольку для большинства современных препаратов III класса мишенью является более одного ионного тока (мультиканальные блокаторы). Их по-прежнему объединяет основной признак — удлинение ПД за счет замедления фаз реполяризации и увеличения рефрактерных периодов как основного механизма анти аритмического действия.

В настоящем обзоре дана характеристика препаратам III класса, применяемым или находящимся на различных стадиях экспериментальных и клинических исследований, в том числе двум отечественным препаратам этого класса — нибентану и ниферидилу.

Производные амиодарона

Амиодарон и соталол синтезированы как антиангинальные средства в 1962 г., но их уникальные электрофизиологические свойства были открыты только к 1970 г., а как ААП они стали применяться десятилетие спустя [3].

Уникальные свойства этих первых препаратов III класса — удлинение ПД и рефрактерности как в предсердиях, так и в желудочках — легли в основу концепции одновременного контроля предсердных и желудочковых аритмий. По прошествии 40 лет амиодарон и соталол являются самыми часто назначаемыми препаратами III класса, особенно при ФП.

Однако хорошо известная способность амиодарона накапливаться в тканях при длительном применении с проявлением хронической органной токсичности (чаще всего, индуцированный амиодароном гипотиреоз) нередко ограничивают возможности препарата. В настоящее время имеется несколько производных амиодарона, близких по химической структуре и электрофизиологическим свойствам.

Дронедарон

Дронедарон, как и амиодарон, является производным бензофуранила, в котором удалены 2 атома йода, что устранило тиреотропность. Сульфонамидный радикал, добавленный к исходному веществу, устранил свойство амиодарона накапливаться в тканях, что ускорило кинетику препарата и, как предполагалось, позволило бы избежать побочных эффектов, присущих амиодарону.

Дронедарон, как и амиодарон, демонстрирует электрофизиологические эффекты мультиканального блокатора [4, 5]. Дронедарон подавляет быстрый Ikr и медленный Iks компоненты выходящего калиевого тока IK+ задержанного выпрямления, L-тип кальциевого тока, входящий натриевый INa+ ток и входящий калиевый Ik1 ток аномального выпрямления (рис. 1).

Рисунок 1.

Кроме того, он блокирует активируемый ацетилхолином калиевый ток IKAch, ток пейсмейкерных клеток (If) и проявляет свойства неконкурентного α- и β-адренергического антагониста. Препарат вызывает умеренную брадикардию, замедляет предсердно-желудочковое проведение и увеличивает рефрактерные периоды предсердий и желудочков. В ряде экспериментальных иссле...

Майков Е.Б.