Новые антибиотики группы гликопептидов

В течение многих лет в группу гликопетидных антибиотиков входили только два препарата - ванкомицин и тейкопланин. Однако рост резистентности к ним грамположительных бактерий обусловил необходимость создания новых полусинтетических соединений гликопептидного строения. Среди них для дальнейшей разработки и клинических исследований были отобраны три, в т. ч. оритаванцин и далбаванцин. В обзоре проводится сравнение характеристик ванкомицина и тейкопланина, приводятся результаты экспериментального изучения и клинических испытаний оритаванцина и далбаванцина. Рассматриваются перспективы применения новых гликопептидов в клинике. Подчеркивается, что далбаванцин и особенно оритаванцин обладают рядом фармакодинамических и фармакокинетических преимуществ перед ванкомицином и тейкопланином. Кроме того, они активны в отношении некоторых антибиотикорезистентных микроорганизмов.

Ванкомицин, введенный в медицинскую практику полвека назад, на протяжении почти 30 лет оставался единственным представителем антибиотиков группы гликопептидов [1]. В середине 1980-х гг. на фармацевтическом рынке появился тейкопланин. С тех пор и по настоящее время в клинике применяют только два гликопептида. Сходные с ними по химической структуре антибактериальные средства, прежде всего авопарцин, широко использовались в животноводстве и птицеводстве в качестве стимуляторов роста, что способствовало повышению уровня резистентности энтерококков к гликопептидам в Европе и других регионах, за исключением Северной Америки, где гликопептидные антибиотики никогда не были разрешены для добавления в корма животных [2]. В США причиной распространения устойчивости энтерококков к ванкомицину стало практически бесконтрольное 30-летнее использование данного антибиотика для лечения антибиотикоассоциированной диареи, вызванной C. difficile [3].

Помимо устойчивости к энерококкам, беспокойство вызывает и быстрое распространение в мире пенициллинорезистентного Streptococcus pneumoniae и метициллинорезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), занимающих значительное место в этиологической структуре нозокомиальных и внебольничных инфекций различной локализации. Рост антибиотикоустойчивости грамположительных бактерий обусловливает поиск препаратов, активных в отношении резистентных микроорганизмов. Это послужило основанием для создания новых полусинтетических соединений гликопептидного строения. Среди них для дальнейшей разработки и клинических исследований были отобраны три, в т. ч. оритаванцин и далбаванцин [4].

Сравнительная характеристика ванкомицина и тейкопланина и их клиническое применение

Ванкомицин был внедрен в медицинскую практику как препарат для лечения инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующим S. aureus. Парентеральное введение ванкомицина не получило широкого клинического применения в связи с разработкой в скором времени менее токсичных альтернатив, включая устойчивые к действию бета-лактамаз пенициллины и цефалоспорины, а также ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота и сульбактам) [1]. В США и значительно в меньшей степени в других регионах ванкомицин использовали для приема внутрь при диарее, вызванной Clostridium difficile, и колите. Рост использования ванкомицина сопровождался в США ростом резистентности к энтерококкам [5]. Это послужило основанием для введения ограничений на применение гликопептидов с целью поддержания их активности при инфекциях, возбудители которых не чувствительны к другим антибиотикам [6].

“Возвращение” инъекционного ванкомицина в медицинскую практику было обусловлено возникновением и распространением в середине 1970-х гг. нозокомиальных MRSA, устойчивых не только к бета-лактамам, но также к аминогликозидам, линкозамидам и фторхинолонам [7]. Новые антибиотики других групп, в частности хинупристин/дальфопристин и линезолид, одобренные для клинического использования в конце 1990-х гг., не смогли полностью заменить гликопептиды, так как сами не лишены существенных недостатков: оба препарата дороги и вызывают редкие, но потенциально опасные побочные эффекты [8]. Так, при длительном применении линезолида могут развиться серьезные гематологические реакции, а хинупристин/дальфопристин вызывает тромбофлебит, артралгии и/или миалгии, вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия [9–11]. Кроме того, уже описаны случаи резистентности к этим препаратам [9–12]. В последнее время появились сообщения не только о линезолидустойчивых штаммах энтерококков, но и о резистентном к препарату S. aureus, что может в ближайшем будущем приобрести серьезное клиническое значение [1].

С целью профилактики распространения устойчивости к гликопептидам в большинстве стран разработаны рекомендации, вводящие ограничение на их применение [1, 4]. Гликопептиды рекомендуюся:

• для лечения бактериологически подтвержденных инфекций, вызванных MRSA;
• при тяжелых инфекциях у иммуннокомпрометированных больных (например, у пациентов с ожогами и сепсисом, находящихся в отделении интенсивной терапии) в лечебных учреждениях, где часто встречаются MRSA;
• при угрожающих жизни инфекциях, связанных с наличием инородных тел (например, у пациентов с постоянными чрескожными катетерами или искусственными клапанами сердца), в этиологической структуре которых значительное место занимают метициллинорезистентные коагулазонегативные стафилококки.

На метициллиночувствительные стафилококки ванкомицин действует слабее, чем пенициллины из группы производных изоксазола, что проявляется более длительными периодами лихорадки и персистенцией положительных культур крови. В связи с этим назначения ванкомицина и тейкопланина (для которого имеется меньше данных) при инфекциях, вызванных метициллиночувствительными штаммами стафилококков, следует избегать, особенно в опасных для жизни ситуациях, например при эндокардите. Исключение составляют пациенты с а...

!-->

Е.А. Ушкалова