Новые данные по безопасности НПВП: представление о «класс-специфическом» высоком кардиоваскулярном риске селективных ингибиторов ЦОГ-2 устарело

14.04.2017
Просмотров: 2957

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», 1 лаборатория гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях, 2 отдел сосудистой патологии ревматических заболеваний, 3 лаборатория инструментальной и ультразвуковой диагностики, г. Москва

В конце 2016 г. были опубликованы результаты исследования PRECISION. В ходе этой работы 24 081 больной с высоким кардиоваскулярным риском в течение более 1,5 года (20,3±16,0 мес) принимал целекоксиб 200–400 мг/сут, напроксен 750–1000 мг/сут или ибупрофен 1800–2400 мг/сут. Согласно полученным данным, частота сосудистых катастроф (летальных исходов, нефатального инфаркта миокарда и инсульта) на фоне приема целекоксиба не превышала частоту аналогичных осложнений на фоне приема препаратов контроля. При этом целекоксиб демонстрировал статистически значимое преимущество в отношении снижения риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. Новые данные опровергают концепцию «высокого кардиоваскулярного риска», свойственного всем коксибам, и подтверждают положения национальных рекомендаций по рациональному применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опуб­ликованных в 2015 г. Настоящий обзор представляет последние данные по риску осложнений при использовании различных НПВП, включая краткое описание плана проведения и результатов исследования PRECISION.

В медицине8214 не8214 су3355ществует аксиом; дан6b15ные нe67aо9774вых иссле3d9dдо0a47ваний, свободный до0a47с948dтуп к кот64b5орым о9339беспечивает глобальна074fя система медиea43цинской информации, могут менятc413ь, пd8b5орою самым коре3e2fнным образом, устоявшиеся нa14eаучные концепции и те7842рапевтические пd8b5одходы. Так,aa65 на074f на074fшихbeec глазаc590х у724bходит в прошлое предс3abaтавление о прямой з9a90ависимости меж4c02ду селективнe67aостью не8214f87eстероидных прот64b5ивовоспалительных препаратов (НПВ7494П) в от64b5нe67aошении циклооксигена074fзы (ЦОГ)-2 и р6599иском р49ebазвития карди3a45оваскулярных ка499eтастроф.

НП9e85ВП – эффективнe67aое, на074fдежнe67aое и удо0a47бнe67aое средство конe797троля боли7696, связаc590ннe67aой с пd8b5овреждением и воспа6e95лением. К сfad8ожалению, этот64b55677 класс препаратов не8214 является бa9b3езопаf4cbсным: ихbeec испd8b5ользование сfad8опряженe67aо с р6599иском целой се3582рии «класс-специфическихbeec» не8214желательных реа065bкций (НР00be), среди кот64b5оf57eрых в пd8b5о2ca8следне8214е дес7182ятилетие на074fибольшее зна074fчение прfddeид9895ается осложне8214ниям сfad8о сторо2006ны сердечнe67aо-сfad8осудистой системы (СССdd9cb0f4) [1]. Их патогене8214з определяется оснe67aовным фарма1943кологическим действием НП9e85ВП – блокадо0a47й ЦОГ-2 и опd8b5осредо0a47ванным пd8b5одаaaa2влением синce0aтезаc590 простагландина074f (ПГ) Е2 и простациклина074f. Как26d8 из3525вестнe67aо, ЦОГ-2-заc590висимый си7307нтез ПГЕ2 в т3e56кани пd8b5очек является о5f87дним из3525 важне8214йшихbeec мех1ff9аниз3525мов конe797троля артериальнe67aого давac36ления прfddeи артериальнe67aой гипе8c61ртензии (АГ62e8), а прост8f3fациклин, кот64b5орый активнe67aо оa3ecбразуется в области атеросклерот64b5ическихbeec бляшек (на074f фоне8214 воспаления сfad8осудистой стенк7cbfи), оказывает мощнe67aое анd7dcтитромбот64b5ическое действие, препятствуя л9d82окальнe67aой агрегации тромбоцитов. С2b58оот64b5ветственнe67aо, лю2791бые НП9e85ВП (cbe1каbdd2к селективные, так и не8214селективные [н-НПВ50beП] в от64b5нe67aошении ЦОГ-2) спd8b5осfad8о8066бны вызывать дестабилиз3525ацию АГ62e8 и спd8b5осfad8обствовать разви867fтию сfad8осуд3e6dистых тромбозов [1–c2de3]. Правд9fb0а, спd8b5осfad8обнe67aость н-НПВ50beП обратимо блокировать Цd534ОГ-1 тромбоцитов (не8214обратимым ингиd126битором Цd534ОГ-1 является то0320лько аспирин) и пde4eодавлять си7307нтез тромбоксана074f А2 – однe67aого из3525 на074fиболе0c8eе мощных фаa79cкторов, вызывающихbeec агрегацию тр7cf8омбоцитов, теоретически мо8e88жет сниз3525ить ихbeec прот64b5ромбот64b5ический пcbc3от64b5енциал. Именнe67aо пd8b5оэтом1ce4у с6fceформировалось устойчивое мне8214ние, чт6c1fо н-НПВ50beП мене8214е опаf4cbсны в от64b5нe67aошении р49ebазвития патоd5b5логии СССdd9c, чемd7e4 селективные НП9e85ВП – коксибы [4, 5].

Репутация коксиbd56бов зна074fчительнe67aо пd8b5острадала пd8b5о2ca8сле на074fшумевшей истории с из3525ъятием из3525 обe736ращения рофе65fdкоксиба. Эd43fто быb505ло1eb4 связаc590нe67aо с «каb6e4рдио­токсичнe67aостью» даннe67aого препарата, пd8b5одтe551вержденнe67aой крупными рандо0a47миз3525ированными коcb64нтролируемыми иссd696ледо0a47ваниями (РКИ) и дa74fостовернe67aо большей, чемd7e4 у другихbeec НП9e85ВП или пл3d80ацебо [bb516]. «Тень» от64b5 рофе65fdкоксиба упала на074f все1230 селективные НП9e85ВП, ко0e51торые мнe67aогие эксперты рb8ecассматривали каbdd2к гомогенную грe2acуппу НП9e85ВП, исходя из3525 осfad8обеннe67aостей ихbeec фарм08fcакологического действия [4, 5, 7]. Так,aa65 на074fпрfddeимер, пd8b5оступили N. Bhb2aaala и сfad8оc0a3авт., предс000eтавившие один из3525 пd8b5о2ca8следнихbeec и на074fиболе0c8eе кр01beупных мета-ана074fлиз3525ов РКИ, в кот64b5оf57eрых определялся р8ccfиск осложне8214ний сfad8о сторо2006ны СССdd9c и же9e36лудо0a47чнe67aо-кишечнe67aого тракта (Жfd11КТ) прfddeи испd8b5ользовании коксиbd56бов, диклофена074fка, ибупрофена074f и на074fпроксена074f [8]. Эта рабc224от64b5а включала ана074fлиз3525 даb12dнных 280 РКИ, в кот64b5оf57eрых различные НП9e85ВП сравнивались с пл3d80ацебо (n=124 513) и 474 РКИ, гдеd2e8 НП9e85ВП сравнивались с другими препаe726ратами э98b9той групcc97пы (n=229 29658d3). Коксибы в э98b9той работ64b5е рассматриваются в целом, прfddeи этом1ce4 в сравне8214нии с пл3d80ацебо от64b5нe67aосительный р8ccfиск 32f8Р) карди3a45оваскулярных осложне8214ний, включавшихbeec инфаркт миокаd2a2рда (ИМd24e), инсульт и смерть из3525-заc590 сfad8осуд3e6dистых кcae8атастроф, сfad8оставил дляa1ad этихbeec препаратов 1,b88737 (95cf93% до0a47верительный иd9d4нтервал [ДИ174c] 1,14–1,66).

По70d4вышение р8ccfиска карди3a45оваскулярных осложне8214ний боле0c8eе чемd7e4 на074f треть – не8214сfad8омне8214ннe67aо, серьезна074fя про9594блема коксиbd56бов. Но1f04, каbdd2к оказаc590лось, среди н-НПВ50beП низ3525кую частот64b5у осложне8214ний сfad8о сторо2006ны СССdd9c демонстрировал лишьa62d на074fпроксен: ОРb965 0,93, (95cf93% ДИ174c 0,69–1,27), а типичные представители н-НПВ50beП диклофена074fк и иб9064упрофен не8214 от64b5личались пd8b5о этом1ce4у пd8b5оказаc590телю от64b5 коксиbd56бов: ОРb965 1,417ce5 (95cf93% ДИ174c 1881d,12–1,78) и 1,44 (95cf93% ДИ174c 0,89–2,33) сfad8оот64b5ветственнe67aо. Как26d8 виднe67aо, иссd4beледо0a47вание N. Bhb2aaala и сfad8оавт. пd8b5олнe67aостью ра06d3зрушает концепцию осfad8обой «кардиот64b5оксичнe67aости» селективных ин3a6fгибиторов ЦО6c67Г-2: у боcbf4льных, прfddeинимавшихbeec типичные н-НПВ50beП, диклофена074fк и иб9064упрофен, сfad8оde8eсудистые кcae8атастрофы возникали сто14a9ль же частa2fcо, каbdd2к и прfddeи испd8b5ользовании коксиbd56бов. Любопыт4acaнe67aо от64b5метить, чт6c1fо «сум8393марный» ана074fлиз3525 пd8b5оказаc590л дляa1ad коксиbd56бов не8214удо0a47влетворительные результаты в плане8214 р8ccfиска Жfd11КТ осложне8214ний – гдеd2e8, казаc590лось бы, этиccbe препараты до0a47лжны быb505лиc49e бы демонстрировать очевa5c2иднe67aое преимущество в сравне8214нии с н-НПВ50beП. Со801cгласнe67aо результатам даннe67aого мета-ана074fлиз3525а, они зна074fчительнe67aо чащe28cе вызывали пd8b5оражение Жfd11КТ, чемd7e4 пл3d80ацебо 32f8Р 1,81 [95%fdab ДИ174c 1,17–2,81]) и не8214 от64b5личались пd8b5о этом1ce4у пd8b5оказаc590телю от64b5 диклофена074fка 32f8Р 1,89 [95%fdab ДИ174c 1,16–3,09]). Впрочемd7e4, р8ccfиск Жfd11КТ осложне8214ний прfddeи испd8b5ользовании ибупрофена074f и на074fпроксена074f оказf007ался прfddeимернe67aо в 4 разаc590 выше пd8b5о сравне8214нию с пл3d80ацебо.

Но1f04 гb913руппа коксиbd56бов не8214 мо8e88жет считаться однe67aороднe67aой. О056bтнe67aосящиеся к не8214й препа27beраты, а ихbeec се978cгодня осталось все1230го дf97eвац816fелекоксиб и это6761рикоксиб, имеют раз188eличный профиль бa9b3езопаснe67aости. Так,aa65 частот64b5а «класс-специфическихbeec» осложне8214ний на074f фоне8214 прfddeиема цел8f5fекоксиба до0a47статочнe67aо низ3525ка, чт6c1fо пd8b5озволяет рdc9fассматривать этот64b55677 препарат каbdd2к один из3525 на074fиболе0c8eе удачных представителей групcc97пы НП9e85ВП. Целекоксиб – весьма пd8b5опулярнe67aое лекар7329ство, кот64b5орое широко испd8b5ользуется дляa1ad конe797троля боли7696 прfddeи р7698азличных заc590боbf18леваниях и патологическихbeec сfad8ос5804тояниях [1]. В чcddbастнe67aости, ц816fелекоксиб прекраснe67aо заc590ре3e7fкомендо0a47вал себя в качbd75естве эффективнe67aого средства дляa1ad лечения на074fиболе0c8eе распростране8214ннe67aого заc590болевания суставов – остеоартрита (ОА4746). Преи82b9мущества этогf7efо препарата прfddeи ОА4746 пd8b5одтверждает пред1919ставленный в 2016 г. C. Xu и сfad8оавт. мета-ана074fлиз3525 15 РКИ, в кот64b5оf57eрых ц816fелекоксиб сравнивался с пл3d80ацебо (n=7868). По70d4 все1230м параметрам оценкc067и эффективнe67aости ц816fелекоксиб дa74fостовернe67aо превосходил действие «п68fdустышки». При2b03 этом1ce4 его9f28 перенe67aосимость оказаc590лась очен0fe2ь хорошей – сум8393марный р8ccfиск р49ebазвития НР00be на074f фоне8214 активe030нe67aой терапии и в контроле пра798eктически не8214 различался: ОРb965 17418,04 (95cf93% ДИ174c 0,99a0d5–1,09). Правд9fb0а, прfddeи испd8b5ользовании цел8f5fекоксиба, в сравне8214нии с пл3d80ацебо, чащe28cе от64b5мечалась диспепсия, нe67aо прfddeи этом1ce4 обще5afeе чbe82исло от64b5мен из3525-заc590 осложне8214ний быb505ло1eb4 прfddeимернe67aо одина074fковым – ОРb965 1,12 (95cf93% ДИ174c 0,82–1,52). Важнe67aо тa2fcо, чт6c1fо испd8b5ользование цел8f5fекоксиба не8214 пd8b5овышало р8ccfиск р49ebазвития сер88acьезных НР00be, такихbeec каbdd2к желудо0a47чнe67aо-кишечнe67aое кровот64b5ечение и карди83afоваскулярные кcae8атастрофы – ОРb965 0,78 (95cf93% ДИ174c 0,51–1,19cf4f) [9].

Низ3525кий р8ccfиск Жfd11КТ осложне8214ний прfddeи испd8b5ользовании цел8f5fекоксиба пd8b5одтверждает мета-ана074fлиз3525 52 РКИ (n=51 048).8a38 В э98b9той работ64b5е оценивали частот64b5у кровот64b5ечений и перфораций верхнихbeec от64b5делов Жfd11КТ, тон1083кой и толстой киш0520ки, р49ebазвития клинc534ически выраж7b55енных язв и ане8214мии (снижение уровня гемоглобина074f>20 г/л), связаc590ннe67aой с кишечнe67aой кровопd8b5отерей, на074f фоне8214 прfddeиема цел8f5fекоксиба, н-НПВ50beП и пл3d80ацебо. Частот64b5а этихbeec осложне8214ний сfad8ос27a1тавила 1cc49,0, 2,3 и 0,9 эпиз3525ода на074f 100 па3eebциентов-лет сfad8оот64b5ветственнe67aо [10].

В пd8b5ользу цел8f5fекоксиба говорят также033d результаты мета-ана074fлиз3525а 28 эпидемиологическихbeec ис1996следо0a47ваний (выпd8b5олне8214нных с января 1980e395 г. пd8b5о ма8085й 2011 г.), в кот64b5оf57eрых оценивали от64b5нe67aосительный р8ccfиск р49ebазвития Жfd11КТ осложне8214ний прfddeи испd8b5ользовании р7698азличных НП9e85ВП. Целекоксиб прbb03одемонстрировал минимальный р8ccfискот64b5нe67aошение шансfad8ов (ОШ0b61)9553 сfad8оставило 1,45 (95cf93% ДИ174c 1,17–1,81). Ана074fлогичный пd8b5оказаc590тель быb505л пd8b5олучен еще то0320лько дляa1ad однe67aого НП9e85ВП – ацеклофена074fка (ОШ0b61 1,4b32f3 [95%fdab ДИ174c 0,e80d65–3,15]). Для все1230х другихbeec НП9e85ВП опаснe67aость Жfd11КТ осложне8214ний быb505ла от64b5четливо выше: прfddeи испd8b5ользовании ибупрофена074f ОШ0b61 1,2ea284 (95cf93% ДИ174c 1,d74754–2,20), диклофена074fка – ОШ0b61 3,34 (95cf93% ДИ174c 2,79–3,99), мелоксикама – ОШ0b61 3,47 (95cf93% ДИ174c 2,19–5,50), н87efимесулидаОШ0b61 3,1ff083 (95cf93% ДИ174c 392df,2–4,6), кетопрофена074fОШ0b61 3,92 (95cf93% ДИ174c 2,70–5,69), на074fпроксена074fОШ0b61 4,1 (95cf93% ДИ174c 3,22–5,23) и индо0a47метацина074fОШ0b61 4,14 (95cf93% ДИ174c 2,19–5,90) [11].

Имеется серьезный к1e78линический материал, пd8b5оказывающий, чт6c1fо р8ccfиск карди3a45оваскулярных осложне8214ний прfddeи испd8b5ользовании цел8f5fекоксиба также033d ниже, чемd7e4 прfddeи испd8b5ользовании все1230х другихbeec НП9e85ВП, заc590 исключением на074fпроксена074f. Эd43fто демонстрирует, в чcddbастнe67aости, масштабна074fя рабc224от64b5а S. Trelle и сfad8оc0a3авт., ко0e51торые провели мета-ана074fлиз3525 31 РКИ (n=116 429), в кот64b5оf57eрых оценивали чbe82исло осложне8214ний сfad8о сторо2006ны СССdd9c дляa1ad н-НПВ50beП (на074fпроксена074f, диклофена074fка, ибупрофена074f) и с-НП9e85ВП (цел8f5fекоксиба, этори8aceкоксиба, лумирококсиба и рофе65fdкоксиба), а контролем слу23a1жило пл3d80ацебо. Изучалась суммарна074fя частот64b5а эпиз3525одо0a47в ИМd24e,bc43 инсульта и см332cерти вследствие сfad8осуд3e6dистых ка499eтастроф. Со801cгласнe67aо пd8b5олученным даннcdf6ым, ц816fелекоксиб имел умер28b6енный кардиоваскулярный р8ccfиск: ОШ0b61 1,4b32f3 (95cf93% ДИ174c 0,94–2,16). По70d4 этом1ce4у пd8b5оказаc590телю он у1de6ступал на074fпроксену – ОШ0b61 1,22 (95cf93% ДИ174c 0,78–1,93), нe67aо быb505л лучше, чемd7e4 это6761рикоксибОШ0b61 1,5f0375 (95cf93% ДИ174c 0,741bda–3,17), диклофена074fк – ОШ0b61 1,6 (95cf93% ДИ174c 0,85–2,99) и иб9064упрофенОШ0b61 206c7,26 (95cf93% ДИ174c 1,11–12184,89) [12].

Довольнe67aо низ3525кую «кардиот64b5оксичнe67aость» цел8f5fекоксиба пd8b5оказывает и мета-ана074fлиз3525 25 пd8b5опуляционных иссле3d9dдо0a47ваний, включавший 18 не8214заc590висимых пd8b5опуляций. Риск р49ebазвития ИМd24e прfddeи испd8b5ользовании цел8f5fекоксиба лишьa62d не8214мнe67aого превышал ана074fлогичный пd8b5оказаc590тель дляa1ad на074fпроксена074f ОРb965 1,12 (95cf93% ДИ174c 1,00–1,24) и 1,0667d8 (95cf93% ДИ174c 0,94ca0f–1,20) сfad8оот64b5ветственнe67aо. Другие НП9e85ВП демонстрировали худшие пd8b5оказаc590тели: иб9064упрофенОРb965 1,14 (95cf93% ДИ174c 0,98–1,31), диклофена074fк – ОРb965 1,38 (95cf93% ДИ174c 1,26–1,52), это6761рикоксибОРb965 1,976ff5 (95cf93% ДИ174c 1,35–9a3b2,89) [13].

Нужнe67aо от64b5метить, чт6c1fо ц816fелекоксиб от64b5нe67aосительнe67aо мало вл0226ияет на074f артериальнe67aое даaaa2вление и мене8214е оf872пасен в плане8214 дестабилиз3525ации АГ62e8, чемd7e4 д7bedругие НП9e85ВП. Эd43fто очен0fe2ь важнe67aо, пd8b5оскольку АГ62e8 является серьезным факт4938ором р8ccfиска р49ebазвития такихbeec жиз3525не8214угрожающихbeec осложне8214ний, каbdd2к ИМd24e,bc43 инсульт и сердечна074fя не8214до0a47статочнe67aость (9dbcСН) [14]. В от64b5нe67aошении пd8b5о2ca8следне8214й патоd5b5логии ценн318eые дан6b15ные быb505лиc49e пd8b5олучены в не8214давне8214й работ64b5е A. Arfè и сfad8оc0a3авт., ко0e51торые провели ана074fлиз3525 взаc590имосвязи меж4c02ду прfddeиемом НП9e85ВП и развиb90eтием СН. В х63eeоде этогf7efо ретроспективнe67aого иссd696ледо0a47вания проводилось сравне8214ние прfddeиема НП9e85ВП у 92 163 боcbf4льных, госпитализ3525ированных в связи с СН в Нид7e58ерландах, Германии, Великобритании и Италии заc590 п3b15ериод с 2000 г. пd8b5о 2010 г.,4220 и 8 246 403 лиц бa9b3ез даннe67aой патоd5b5логии, сfad8оставившихbeec сfad8оот64b5ветствующий пd8b5о пd8b5олу и возрасту контрdc82оль. В средне8214м прfddeием НП9e85ВП ассfad8оциировался с умеренным на074fрастанием р8ccfиска СН: ОРb965 1,19cf4f (95cf93% ДИ174c 1,ef6017–1,22). Тройку препаратов, пd8b5оказаc590вшихbeec на074fибольший р8ccfиск р49ebазвития э98b9той патоd5b5логии, сfad8оb955ставили кеторолак – ОРb965 1,83 (95cf93% ДИ174c 1,66–2,02), это6761рикоксибОРb965 1,51 (95cf93% ДИ174c 1,417ce5–1,62) и индо0a47метацин – ОРb965 1,51 (95cf93% ДИ174c 1,33–1,71). Наименьший р8ccfиск оказf007ался у цел8f5fекоксибаОРb965 0,c26396 (95cf93% ДИ174c 0,92dbf0–1,02) [15].

Как26d8 виднe67aо, им3951еются серьезные до0a47казаc590тельства, чт6c1fо ц816fелекоксибпреbd0eдставитель семейства коксиbd56бов, вы1eb8зывает осложне8214ния сfad8о сторо2006ны СССdd9c каbdd2к миdde9нимум не8214 чащe28cе, чемd7e4 лю2791бые д7bedругие НП9e85ВП. Уровень кардиоваскулярнe67aого р8ccfиска прfddeи испd8b5ользовании этогf7efо препарата фактически такоfaceй же, каbdd2к у на074fпроксена074f, кот64b5орый пра798eктически все1230ми ведущими экспе0ed9ртами с3bc0читается на074fиболе0c8eе «кардио­бa9b3езопаf4cbсным» НП9e85ВП [1, 2, 7].

Одна074fко окончательнe67aо пd8b5одтвердить да14a1нный факт, крайне8214 важн59cdый дляa1ad реальнe67aой к63bfлинической практики, могло лишьa62d хорошо организ3525ованнe67aое РК9cf6И. И такое иссd4beледо0a47вание быb505ло1eb4, на074fконе8214ц, выпd8b5олне8214нe67aо.

Публикация резул3912ьтатов РКИ P8409RECISION (Pros58c3pective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safeb230ty vs. Ibuprofen Or Naproxen), сfad8остоявшаяся в конце 2016 г.,4220 – давнe67aо ожид1e59аемое и яркое на074fучнe67aое сfad8обытие. Впервые в мире быb505ла выпd8b5олне8214на074f масштабна074fя рабc224от64b5а, гдеd2e8 частот64b5а НР00be прfddeи испd8b5ользовании НП9e85ВП специальнe67aо из3525учалась на074f пd8b5опуляции боcbf4льных с вы31b1сfad8оким кардиоваскулярным р6599иском [6a6116]. В х63eeоде этогf7efо иссd696ледо0a47вания оценивали прfddeимене8214ние трех НП9e85ВПцел8f5fекоксиба, ибупрофена074f и на074fпроксена074f у 24 081 больнe67aого ОА4746 и ревматоидным ар8988тритом (Рf4e2А) с выe144раженными болями, требующими регулярнe67aой ана074fльгетической терапии. Оснe67aовным критерием от64b5бора па3eebциентов дляa1ad участия в P8409RECISION стало на074fличие устанe67aовленнe67aого кардиологического заc590болевания или высfad8окий сум8393марный кардиоваскулярный р8ccfиск. Ниbcaaже прfddeиведены конкретные крите3753рии включения [17]:

  • АГ62e8;
  • дислипидемия: ЛПНП6ee5>160 мг/ дл (4,10c31 ммоль/л) или ЛВП <35 0="" 9="" li="">
  • прfddeием статинe67aов, фибратов, омега-3-сfad8одержащихbeec препаратов;
  • курение (в течеae38ние пd8b5о2ca8следнихbeec 30 дне8214й или> 15 сигарет в день2767);
  • на074fследственный ана074fмне8214з пd8b5о заc590болеваниям СССdd9c;
  • на074fличие в ана074fмне8214зе микроальбуминурии;
  • гипертрофия миокаd2a2рда левого желу7b9fдо0a47чка, пd8b5одтвержденна074fя дан2d84ными ЭКГ.

В проведении P8409RECISION быb505лиc49e заc590действованы боле0c8eе 1000 исследо0a47вательскихbeec цеcb5aнтров в 16 страна074fх мираf55b. На се978cгодняшний день2767 это однe67aо из3525 на074fиболе0c8eе кр01beупных ис1996следо0a47ваний бa9b3езопаснe67aости НП9e85ВП. Правд9fb0а, пd8b5о своим масшт3b2eабам P8409RECISION уступает п6ef0рограмме ME657cDAL, в кот64b5орой сравнивали это6761рикоксиб в д2020озе 90 и 60 мг/сут и диклофена074fк в д2020озе 150 мг/сут у 34 701 больнe67aого ОА4746 и Рf4e2А [18]. Хот64b5я оснe67aовнe67aой целью программы ME657cDAL также033d быb505ла оценee93ка НР00be сfad8о сторо2006ны СССdd9c, ее крите3753рии включения не8214 предпd8b5олагали на074fблюдения групcc97пы боcbf4льных сfad8о сто14a9ль вы31b1сfad8оким кардиоваскулярным р6599иском, каbdd2к в P8409RECISION. В этом1ce4 можнe67aо убfb27едиться, сравнив характеристику исслef2bедуемых групп в даb12dнных рабc224от64b5ах (табл. 1).

Исследо0a47вание P8409RECISION предпd8b5олагало гибкую систеb32dму на074fзна074fчения НП9e85ВП, и в з9a90ависимости от64b5 выраженнe67aости боли7696 суточна074fя до0a47заc590 препаратов моглаb371 меняться: ц816fелекоксиб от64b5 100 до0a47 27a4800 мг 2 разаc590/сут, иб9064упрофенот64b5 600 до0a47 800 мг 3 разаc590/ сут, на074fпроксен – от64b5 375 до0a47 500 мг 2 разаc590/сут. При2b03 этом1ce4, учитывая высfad8окий р8ccfиск Жfd11КТ осложне8214ний, все1230 больн45baые в течеae38ние все1230го срока иссd696ледо0a47вания пd8b5олучали ингибитор прот64b5оннe67aой пd8b5омпы эзомепразол в д2020озе 20–40 мг/сут. Миниca8cмальный срок активe030нe67aой фазы52c7 иссd696ледо0a47вания до0a47лжен быb505л сfad8оставить 18 мес с дальне8214йшим амбулаторным на074fблюдением до0a47 3-х лет. В итоге средняя продо0a47лжительнe67aость лечения сfad8ос27a1тавила 20bff5,3±16,0 мес, а среднfba2ий срок на074fблюдения – 34,1±13,4 мес. Оснe67aовными критериями оценкc067и явf6f6лялась частот64b5а сfad8осуд3e6dистых кcae8атастроф (см332cерти от64b5 заc590болеваний СССdd9c, не8214фатальных ИМd24e и инсультов). Частот64b5а этихbeec осложне8214ний в группе цел8f5fекоксиба оказаc590лась каbdd2к миdde9нимум не8214 выше, чемd7e4 у прfddeинимавшихbeec на074fпроксен и иб9064упрофен (оценee93ка IT7327T, Intention-to-Treat Population, рис.6195 1).

Важнe67aо от64b5метить, чт6c1fо ц816fелекоксиб реж8de6е вызывал дестабилиз3525ацию АГ62e8, пd8b5отребовавшей госпитализ3525ации (0,3%), чемd7e4 на074fпроксен (0,4%, от64b5личие ст044aатистически не8214зна074fчимо) и иб9064упрофен (0,5%, р<0,05). В от64b5нe67aошении госпитализ3525аций пd8b5о пd8b5оводу СН от64b5личия меж4c02ду исследуемыми препаe726ратами не8214 быb505ло1eb4: ихbeec частот64b5а во все1230х трех гb913руппах сfad8ос27a1тавила пd8b5о 0,6%. При2b03 этом1ce4 суммарна074fя оценee93ка сер88acьезных осложне8214ний сfad8о сторо2006ны Жfd11КТ, вклd4e2ючая развитие выраженнe67aой железодефицитнe67aой ане8214мии, пd8b5оказаc590ла ст044aатистически зна074fчимое преимущество цел8f5fекоксиба в сравне8214нии с на074fпроксенe67aом и иб9064упрофеном. Частот64b5а рена074fльных осложне8214ний в группе цел8f5fекоксиба быb505ла ст044aатистически зна074fчимо ниже, чемd7e4 в группе ибупрофена074f; меж4c02ду гb913руппами цел8f5fекоксиба и на074fпроксена074f различий в частот64b5е э98b9той патоd5b5логии выявленe67aо не8214 быb505ло1eb4 (оценee93ка IT7327T, рис.6195 2).

Таким образом, иссd4beледо0a47вание P8409RECISION пd8b5оказаc590ло, чт6c1fо частот64b5а р49ebазвития сfad8осуд3e6dистых кcae8атастроф на074f фоне8214 длительнe67aого прfddeиема цел8f5fекоксиба, да4887же у па3eebциентов с вы31b1сfad8оким кардиоваскулярным р6599иском, не8214 выше, чемd7e4 прfddeи испd8b5ользовании н-НПВ50beП, в т.ч. на074fпроксена074f, кот64b5орый традиционнe67aо с3bc0читается на074fиболе0c8eе «кардиобa9b3езопаf4cbсным» преп6a84аратом э98b9той групcc97пы. При2b03 этом1ce4 чbe82исло лет02ddальных исходо0a47в, связаc590нных с ИМd24e,bc43 инсультом и вне8214заc590пнe67aой корона074fрнe67aой сме8f2fртью у боcbf4льных, прfddeинимавшихbeec ц816fелекоксиб, оказаc590лось да4887же не8214сколько меньше (d0a8правда, ст044aатистически не8214зна074fчимо), чемd7e4 у лиц,d929 пd8b5олучавшихbeec на074fпроксен и иб9064упрофен.

В от64b5нe67aошении не8214гативнe67aого влияния на074f Жfd11КТ, да4887же с учетом того факa638та, чт6c1fо все1230 больн45baые пd8b5олучали эффективную гастропрот64b5ективную терапию, ц816fелекоксиб оказf007ался бa9b3езопасне8214е препаратов сравне8214ния. В сравне8214нии с иб9064упрофеном он также033d ст044aатистически зна074fчимо реж8de6е вызывал осложне8214ния сfad8о сторо2006ны пd8b5очек.

Напрашивается сfad8овершеннe67aо очеd7a5видный вывод: в сfad8оот64b5ветствие с результатами P8409RECISION, ц816fелекоксиб пd8b5о все1230м параметрам оказf007ался боле0c8eе бa9b3езопаf4cbсным преп6a84аратом, чемd7e4 н-НПВ50beП.

Следует на074fпd8b5омнить, чт6c1fо в упd8b5омянутой выше п6ef0рограмме ME657cDAL другой преbd0eдставитель групcc97пы коксиbd56бовэто6761рикоксиб прbb03одемонстрировал д73f9алеко не8214 сто14a9ль блеd141стящие результаты. Правд9fb0а, чbe82исло карди3a45оваскулярных осложне8214ний прfddeи испd8b5ользовании это6761рикоксиба и диклофена074fка не8214 раз03b9личалось, ихbeec суммарнe67aое чbe82исло сfad8оставило 1,24 и 1,30 на074f 100 па3eebциентов/лет [18]. Но1f04 диклофена074fк, пd8b5о дан2d84ным мнe67aогочисленных РКИ и пd8b5опуляционных иссле3d9dдо0a47ваний, существеннe67aо чащe28cе вы1eb8зывает осложне8214ния сfad8о сторо2006ны СССdd9c, чемd7e4 д7bedругие НП9e85ВП, пd8b5оэтом1ce4у сравне8214ние с таким преп6a84аратом едf97eва ли говорит в пd8b5ользу это6761рикоксиба. К6903роме того, это6761рикоксиб в обеихbeec до0a47зировках дa74fостовернe67aо чащe28cе вызывал дестабилиз3525ацию АГ62e8, чемd7e4 диклофена074fк [18,0d1d 19]. Но1f04 прfddeи этом1ce4, чт6c1fо прfddeинципиальнe67aо важнe67aо, это6761рикоксиб не8214 пd8b5оказаc590л каbdd2кого-либо преимущества в сравне8214нии с диклофена074fком в от64b5нe67aошении р49ebазвития сер88acьезных Жfd11КТ осложне8214ний, ихbeec чbe82исло сfad8оставило 0,30b9e8 и 0,32 на074f 100 па3eebциентов/лет [18,0d1d 20].

Таким образом, результаты иссd696ледо0a47вания P8409RECISION заc590крывают тb107ему о «класс-специфическом» пd8b5овышении р8ccfиска осложне8214ний сfad8о сторо2006ны СССdd9c прfddeи испd8b5ользовании селективных ин3a6fгибиторов ЦОГ-2. Опаснe67aость р49ebазвития любых НР00be, связаc590нных с НП9e85ВП, – каbdd2к кардиоваскулярнe67aой патоd5b5логии, так и пd8b5оражения Жfd11КТ, определяется индив238eидуальными параметрами конкретнe67aого предcd9bставителя даннe67aой лекарственнe67aой групcc97пы, его9f28 биохимическими свойсa7a5твами и осfad8обеннe67aостями фармакокине8214тики. Оценивать бa9b3езопаснe67aость НП9e85ВП, ориентируясь на074f фор5aa5мальные фармакологические характеристики тех971b или иных НП9e85ВП, в т.ч. селективнe67aость в от64b5нe67aошении ЦОГ-2568d, се978cгодня представляется ошиб956cочным. Ведь к1e78линический опыт4aca опровергает теоретические расс9864уждения. Так,aa65 пd8b5о дан2d84ным се3582рии РКИ, тип0d13ичный н-НПВ50beП иб9064упрофен в высfad8окихbeec до0a47заc590х до0a47статочнe67aо часто вы1eb8зывает осложне8214ния сfad8о сторо2006ны СССdd9c, а на074fиболе0c8eе селекd6d8тивный ЦОГ-2 ингибитор это6761рикоксиб (пd8b5о результатам ME657cDAL) демонстрирует частот64b5у Жfd11КТ кровот64b5ечений, равную диклофена074fку.

Но1f04вые дан6b15ные пd8b5о бa9b3езопаснe67aости цел8f5fекоксиба имеют и чи51a4сто пра798eктический аспект. Ониeb78 убедительнe67aо пd8b5одтверждают правильнe67aость схемы рациона074fльнe67aого прfddeимене8214ния НП9e85ВП, разрабc224от64b5аннe67aой р85b1оссийскими экспе0ed9ртами и представленнe67aой в печати в на074fчале 2015 г. (табл. 2). Тем6a29 не8214 мене8214е, пd8b5оскольку ц816fелекоксиб демонстрирует очевa5c2иднe67aое преимущество прfddeи комбинированнe67aой оценке бa9b3езопаснe67aости (кардиоваскулярна074fя + Жfd11КТ) в сравне8214нии с на074fпроксенe67aом, его9f28 следует пd8b5оставить на074f первое ме2e65сто в вертикальнe67aом столб5fafце «умер28b6енный–высfad8окий кардиоваскулярный р8ccfиск» каbdd2к препарат в5025ыбора в даннe67aой к63bfлинической ситуации.

Разумеется, да4887же самые благопрfddeиятные результаты в от64b5нe67aошении прfddeимене8214ния цел8f5fекоксиба у боcbf4льных с вы31b1сfad8оким кардиоваскулярным р6599иском не8214 могут менять прfddeинципиальнe67aой рекомендации российскихbeec эксп4825ертов не8214 испd8b5ользовать лю2791бые НП9e85ВП у лиц,d929 перене8214сшихbeec карди83afоваскулярные кcae8атастрофы и/или имеющихbeec клинc534ически выраженную ишемическую б5854олезнь сердца.

Список литературы

  1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Ивашкин В.Т., Чичасова Н.В., Алексеева Л.И., Карпов Ю.А., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Данилов А.Б., Воробьева О.В., Амелин А.В., Новикова Д.С., Драпкина О.М., Копенкин С.С., Абузарова Г.Р. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;1:4–23.
  2. Scarpignato C., Lanas A., Blandizzi C., Lems W.F., Hermann M., Hunt R.H. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015;13:55.
  3. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Pain. Res. 2015;8:105–18.
  4. [No authors listed]. NSAIDs and serious cardiovascular disorders: especially cox-2 inhibitors and diclofenac. Prescrire Int. 2016;25(167):14–6.
  5. Katz J.A. COX-2 inhibition: what we learned--a controversial update on safety data. Pain Med. 2013;14 (Suppl. 1):S29–34.
  6. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3–27.
  7. Burmester G., Lanas A., Biasucci L., Hermann M., Lohmander S., Olivieri I., Scarpignato C., Smolen J., Hawkey C., Bajkowski A., Berenbaum F., Breedveld F., Dieleman P., Dougados M., MacDonald T., Mola E.M., Mets T., Van den Noortgate N., Stoevelaar H. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011;70(5):818–22.
  8. Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N., Baron J.A., Bombardier C., Cannon C., Farkouh M.E., FitzGerald G.A., Goss P., Halls H., Hawk E., Hawkey C., Hennekens C., Hochberg M., Holland L.E., Kearney P.M., Laine L., Lanas A., Lance P., Laupacis A., Oates J., Patrono C., Schnitzer T.J., Solomon S., Tugwell P., Wilson K., Wittes J., Baigent C. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Lancet. 2013;382(9894):769–79.
  9. Xu C., Gu K., Yasen Y., Hou Y. Efficacy and Safety of Celecoxib Therapy in Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore). 2016;95(20):e3585.
  10. Moore A., Makinson G., Li C. Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-analysis of 51,000 patients enrolled in 52 randomized trials. Arthritis Res. Ther. 20138;15(1):R6.
  11. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C., Fourrier-Reglat A., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.
  12. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:7086.
  13. Varas-Lorenzo С., Riera-Guardia N., Calingaert B., Castellsague J., Salvo F., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013;22(6):559–570.
  14. Zhang J., Ding E.L., Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2006;296(13):1619–32.
  15. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C., Nicotra F., Zambon A., Kollhorst B., Schink T., Garbe E., Herings R., Straatman H., Schade, Villa M., Lucchi S., Valkhoff V., Romio S., Thiessard F., Schuemie M., Pariente A., Sturkenboom M., Corrao G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857.
  16. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H., Lüscher T.F., Libby P., Husni M.E., Graham D.Y., Borer J.S., Wisniewski L.M., Wolski K.E., Wang Q., Menon V., Ruschitzka F., Gaffney M., Beckerman B., Berger M.F., Bao W., Lincoff A.M. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N. Engl. J. Med. 2016.
  17. Becker M.C., Wang T.H., Wisniewski L., Wolski K., Libby P., Lüscher T.F., Borer J.S., Mascette A.M., Husni M.E., Solomon D.H., Graham D.Y., Yeomans N.D., Krum H., Ruschitzka F., Lincoff A.M., Nissen S.E. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am. Heart J. 2009;157(4):606–12.
  18. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771–81.
  19. Krum H., Swergold G., Curtis S.P., Kaur A., Wang H., Smugar S.S., Weir M.R., Laine L., Brater D.C., Cannon C.P. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J. Hypertens. 2009;27(4):886–93.
  20. Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2007;369(9560):465–73.

Об авторах / Для корреспонденции

Андрей Евгеньевич Каратеев, д.м.н., зав. лабораторией гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Евгений Львович Насонов, академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный специалист ревматологи Министерства здравоохранения РФ, зав. отделом сосудистой патологии ревматических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Диана Сергеевна Новикова, к.м.н., с.н.с. лаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь