Новые данные по безопасности НПВП: представление о «класс-специфическом» высоком кардиоваскулярном риске селективных ингибиторов ЦОГ-2 устарело

14.04.2017
Просмотров: 1154

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», 1 лаборатория гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях, 2 отдел сосудистой патологии ревматических заболеваний, 3 лаборатория инструментальной и ультразвуковой диагностики, г. Москва

В конце 2016 г. были опубликованы результаты исследования PRECISION. В ходе этой работы 24 081 больной с высоким кардиоваскулярным риском в течение более 1,5 года (20,3±16,0 мес) принимал целекоксиб 200–400 мг/сут, напроксен 750–1000 мг/сут или ибупрофен 1800–2400 мг/сут. Согласно полученным данным, частота сосудистых катастроф (летальных исходов, нефатального инфаркта миокарда и инсульта) на фоне приема целекоксиба не превышала частоту аналогичных осложнений на фоне приема препаратов контроля. При этом целекоксиб демонстрировал статистически значимое преимущество в отношении снижения риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. Новые данные опровергают концепцию «высокого кардиоваскулярного риска», свойственного всем коксибам, и подтверждают положения национальных рекомендаций по рациональному применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опуб­ликованных в 2015 г. Настоящий обзор представляет последние данные по риску осложнений при использовании различных НПВП, включая краткое описание плана проведения и результатов исследования PRECISION.

В медицине9a57 не9a57 сущ038eествует аксиом; данные ноb622в04f7ых ис5beeследea22ований, сво8b08бодный д6bb5оступ к кот61bfорым обес375bпечивает глобальна6e73я система м3327едицинской информации, могут мен6d9aять, п3062орою самым к4f3dоренным образом, устоявшиеся на6e73учнa86fые кон09ecцепции и терda82апевтические п3062одходы. Т06caак, на6e73 на6e73ших8d53 глазаd5afх ухоed40дит в прошлое пред45a6ставление о прямой заd5afвис3ec6имости между селективноb622стью н8948естероидных прот61bfиво8b08во8b08спалительных препаba76ратов (НП1dc6ВП80bd) в от61bfноb622шении циклооксигена6e73зы (ЦОГ)-2 и р2192иско427fм ра11d9звития карди0b69оваскулярных ката2ec1строф.

НП1dc6ВП – эффективноb622е, на6e73дежноb622е и удea22обноb622е средство8b08 кон09ecт7486роля бe454оли, связаd5afнноb622й с п3062овреждением и во8b08a795спалением. К со664fжалению, этоdd2cт класс препаba76ратов не9a57 является без7a36оfa50пасным: их8d53 исп3062ользование со664fпряженоb622 с р2192иско427fм целой сер3ebeии «класс-специфических8d53» не9a57желательных реакц445eий (НР1abf), среди к40bcот61bfорых в п9031оследне9a57е де31e5сятилетие на6e73ибольшее5d43 зна6e73чение п36ccридается осложне9a57ниям со664f стоb1d2рон09ecы сердечноb622-со664fсудистой системы c735СС) [1]. Их патогене9a57з о4c05пределяется осноb622вным фар462bмакологическим действием НП1dc6ВП – блокадea22ой ЦОГ-2 и оп3062осредea22ованным п3062одавлеf033нием синте0a14заd5af простагландина6e73 (ПГ) Е2 и простациклина6e73. К1ef2ак изe919вестноb622, ЦОГ-2-заd5afвисимый синтedfaез ПГЕ2 в ткc844ани п3062очек является о9dd7дним изe919 важне9a57йших8d53 ме7934ханизe919мов кон09ecт7486роля артериальноb622го да7faeвления приc674 артериальноb622й гиfaa9пертензии (АГe8b9), а прос4f57тациклин, кот61bfорый активноb622 обрb081азуется в области атеросклерот61bfических8d53 бляшек (на6e73 фоне9a57 во8b08спаления со664fсудистой стенк23eeи), оказывает мощноb622е анти8e8cтромбот61bfическое действие, препятствуя ло9f01кальноb622й агрегации тромбоцитов. Сeb5eоот61bfветственноb622, любые НП1dc6ВП (к8a5dак35cd селективные, так и не9a57селективные [н-НПe6f1ВП] в от61bfноb622шении ЦОГ-2) спcd00осо664fбны вызывать дестабилизe919ацию АГe8b9 и сп3062осо664fбство8b08вать развиecd1тию со664fсуд2a95истых тромбозов [1–39a7e]. Прfd5fавда, сп3062осо664fбноb622сть н-НПe6f1ВП обратимо блокировать ЦОГ992d-1 тромбоцитов (не9a57обратимым и7b55нгибитором ЦОГ992d-1 является тольк4858о аспирин) и п3062оb452давлять синтedfaез тромбоксана6e73 А2 – одноb622го изe919 на6e73иболее5d43 мощных фак0c90торов, вызывающих8d53 агрегацию тромб09d7оцитов, теоретически м46a4ожет снизe919ить их8d53 прот61bfромбот61bfический п3062о43ffтенциал. Именноb622 п3062оэто1a37му сфо53a8рмировалось устойчиво8b08е мне9a57ние, чf15aто н-НПe6f1ВП мене9a57е оfa50пасны в от61bfноb622шении ра11d9звития патологии СССda9d, чd4b0ем селективные НП1dc6ВП – коксибы [4, 5].

Репутация ко72ecксибов зна6e73чительноb622 п3062острадала п9031осле на6e73шумевшей истории с изe919ъятием изe919 обращ97dcения рофекa86fоксиба. Этоe152 был473a49e5о связаd5afноb622 с «к647eардио­токсичноb622стью» данноb622го п098aрепарата, п3062одт3872вержденноb622й крупными рандea22омизe919ированными кон09ecтрf384олируемыми иссe69cледea22ованиями (РКИe819) и дea22ос4435товерноb622 большей, чd4b0ем у других8d53 НП1dc6ВП илиb135 пла8298цебо [6]88be. «Тень» от61bf рофекa86fоксиба упала на6e73 всa02aе селективные НП1dc6ВП, кот61bfор8e3eые мноb622гие эксперты раb750ссматривали к8a5dак гомогенную групdf51пу НП1dc6ВП, исходя изe919 осо664fбенноb622стей их8d53 фаd29cрмакологического действия [4, 5, 7]. Т06caак, на6e73приc674мер, п3062оступилиb135 N. Bhda50ala и с9c0cоавт., пр3fd1едставившие один изe919 п9031оследних8d53 и на6e73иболее5d43 круf76fпных мета-ана6e73лизe919ов РКИe819, в к40bcот61bfорых определялся р2192иск осложне9a57ний со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d и желb932удea22очноb622-кишечноb622го тракта (ЖКea06Т) приc674 исп3062ользовании ко72ecксибов, диклофена6e73ка, ибупрофена6e73 и на6e73проксена6e73 [8]. Эта рабbff4от61bfа включала ана6e73лизe919 данн97beых 280 РКИe819, в к40bcот61bfорых различные НП1dc6ВП сравнивались с пла8298цебо (n=124 513) и 474 РКИe819, где455a НП1dc6ВП сравнивались с другими п098aрепаратами этойc3d4 груd11bппы (n=229 2937bb6). Коксибы в этойc3d4 работ61bfе рассматриваются в целом, приc674 это1a37м в сравне9a57нии с пла8298цебо от61bfноb622сительный р2192иск (2f0bОР3b33) карди0b69оваскулярных осложне9a57ний, включавших8d53 инфаркт миf2f8окарда (ИМ), инсульт и смерть изe919-заd5af со664fсуд2a95истых катастроф, со664fставил для9abe этих8d53 препаba76ратов 11ded,37 (95%0eb4 дea22оверительный интер865cвал [Д0fbbИ] 1,14–1,66).

По5572вышe998ение р2192иска карди0b69оваскулярных осложне9a57ний более5d43 чd4b0ем на6e73 треть – не9a57со664fмне9a57нноb622, серьезна6e73я проb025блема ко72ecксибов. Но, к8a5dак оказаd5afлось, среди н-НПe6f1ВП низe919кую частот61bfу осложне9a57ний со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d демон09ecстрировал лишь27d0 на6e73проксен: ОР3b33 0,93, (95%0eb4 Д0fbbИ 0,69–1,27), а типичные представители н-НПe6f1ВП диклофена6e73к и и4af8бупрофен не9a57 от61bfличались п3062о это1a37му п3062оказаd5afтелю от61bf ко72ecксибов: ОР3b33 1,400ec1 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,b0a012–1,78) и 1,44 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,89–2,33) со664fот61bfветственноb622. К1ef2ак видноb622, иссл13d0едea22ование N. Bhda50ala и со664fавт. п3062олноb622стью ра07e5зрушает кон09ecцепцию осо664fбой «кардиот61bfоксичноb622сти» с10cfелективных ингибe004иторов ЦО73e6Г-2: у бол2441ьных, приc674нимавших8d53 типичные н-НПe6f1ВП, диклофена6e73к и и4af8бупрофен, со664fсуa1c3дистые катастрофы во8b08зникали столь5c6a же часто,0430 к8a5dак и приc674 исп3062ользовании ко72ecксибов. Любопытноb622 от61bfметить, чf15aто «сумма35f8рный» ана6e73лизe919 п3062оказаd5afл для9abe ко72ecксибов не9a57удea22овлетво8b08рительные р9f8dезультаты в плане9a57 р2192иска ЖКea06Т осложне9a57ний – где455a, казаd5afлось бы, этиa364 п098aрепараты дea22олжны был473aиbb8a бы демон09ecстрировать оч7628евидноb622е преимущество8b08 в сравне9a57нии с н-НПe6f1ВП. Сbc90огласноb622 рecb6езультатам данноb622го мета-ана6e73лизe919а, он09ecи зна6e73чительноb622 чащеdb63 вызывdcbaали п3062оражение ЖКea06Т, чd4b0ем пла8298цебо (2f0bОР3b33 1,81 [95%1e6b Д0fbbИ 1,17–2,81]) и не9a57 от61bfличались п3062о это1a37му п3062оказаd5afтелю от61bf диклофена6e73ка (2f0bОР3b33 1,89 [95%1e6b Д0fbbИ 1,16–3,09]). Впрочd4b0ем, р2192иск ЖКea06Т осложне9a57ний приc674 исп3062ользовании ибупрофена6e73 и на6e73проксена6e73 оказba99ался приc674мерноb622 в 4 разаd5af вышe998е п3062о сравне9a57нию с пла8298цебо.

Но группc04cа ко72ecксибов не9a57 м46a4ожет считаться одноb622родноb622й. Отноb62256bcсящиеся к не9a57й п04f3репараты, а их8d53 сего94037bdfдня осталось всa02aего дв5741ацеле783fкоксиб и этоa70dрикоксиб, имеют разлce0dичный профиль без7a36опасноb622сти. Т06caак, частот61bfа «класс-специфических8d53» осложне9a57ний на6e73 фоне9a57 приc674ема целекb0fbоксиба дea22остаточноb622 низe919ка, чf15aто п3062озво8b08ляет рассм1416атривать этоdd2cт п098aрепарат к8a5dак один изe919 на6e73иболее5d43 удачных представителей груd11bппы НП1dc6ВП. Целекоксиб – весьма п3062опулярноb622е лекар4404ство8b08, кот61bfорое широко исп3062ользуется для9abe кон09ecт7486роля бe454оли приc674 рf1a3азличных з401aаболеваниях и патологических8d53 со664f4aefстояниях [1]. В частccc7ноb622сти, целе783fкоксиб прекрасноb622 з9330арекомендea22овал себя в каче3c50стве эффективноb622го средства для9abe лечения на6e73иболее5d43 распростране9a57нноb622го заd5afболевания суставо8b08в – остеоартрита (ОАaeee). П25d4реимущества эт4fe1ого п098aрепарата приc674 ОАaeee п3062одтверждает предс8c22тавленный в 2016 г. C. Xu и со664fавт. мета-ана6e73лизe919 15 РКИe819, в к40bcот61bfорых целе783fкоксиб сравнивался с пла8298цебо (n=7868). По5572 всa02aем параметрам оцен1472ки эффективноb622сти целе783fкоксиб дea22ос4435товерноb622 прево8b08сходил действие «пу3ab4стышки». При16f1 это1a37м его9403 переноb622симость оказаd5afлась о9f16чень хорошей – сумма35f8рный р2192иск ра11d9звития НР1abf на6e73 фоне9a57 а0f79ктивноb622й терапии и в кон09ecтроле практf571ически не9a57 различался: ОР3b33 1,048418 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,99–45af1,09). Прfd5fавда, приc674 исп3062ользовании целекb0fbоксиба, в сравне9a57нии с пла8298цебо, чащеdb63 от61bfмечалась диспепсия, ноb622 приc674 это1a37м общ29a2ее5d43 числ9883о от61bfмен изe919-заd5af осложне9a57ний был473a49e5о приc674мерноb622 одина6e73ковым – ОР3b33 1,12 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,82–1,52). Важноb622 то,0430 чf15aто исп3062ользование целекb0fbоксиба не9a57 п3062овышало р2192иск ра11d9звития серьезных НР1abf, таких8d53 к8a5dак желудea22очноb622-кишечноb622е кровот61bfечение и кард7aa4иоваскулярные катастрофы – ОР3b33 0,78 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,51–1,19d587) [9].

Низe919кий р2192иск ЖКea06Т осложне9a57ний приc674 исп3062ользовании целекb0fbоксиба п3062одтверждает мета-ана6e73лизe919 52 РКИe819 (n=51 0076f48). В этойc3d4 работ61bfе оценивали частот61bfу кровот61bfечений и перфораций верхних8d53 от61bfделов ЖКea06Т, тоf8dfнкой и толстой кишк3985и, ра11d9звития клинически вы105cраженных язв и ане9a57мии (снижение уровня гемоглобина6e73>20 г/л), связаd5afнноb622й с кишечноb622й крово8b08п3062отерей, на6e73 фоне9a57 приc674ема целекb0fbоксиба, н-НПe6f1ВП и пла8298цебо. Частот61bfа этих8d53 осложне9a57ний со664fставила 1,0,628d 2,3 и 0,9 эпизe919ода на6e73 100 пad88ациентов-лет со664fот61bfветственноb622 [10].

В п3062ользу целекb0fbоксиба гово8b08рят такжеb4c9 р9f8dезультаты мета-ана6e73лизe919а 28 эпидемиологических8d53 исследea22ований (вып3062олне9a57нных с января 1953ae80 г. п3062о май8838 2011 г.), в к40bcот61bfорых оценивали от61bfноb622сительный р2192иск ра11d9звития ЖКea06Т осложне9a57ний приc674 исп3062ользовании рf1a3азличных НП1dc6ВП. Целекоксиб про1977демон09ecстрировал минимальный р2192искот61bfноb622шение шансо664fв (ОШf178ec6c) со664fставило 1,45 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,17–1,81). Ана6e73логичный п3062оказаd5afтель был473a п3062олучен еще тольк4858о для9abe одноb622го НП1dc6ВП – ацеклофена6e73ка (ОШf178 1,56dd43 [95%1e6b Д0fbbИ 0,163065–3,15]). Для всa02aех других8d53 НП1dc6ВП опасноb622сть ЖКea06Т осложне9a57ний был473aа от61bfчетливо8b08 вышe998е: приc674 исп3062ользовании ибупрофена6e73 ОШf178 1992d,84 (95%0eb4 Д0fbbИ 1e84e,54–2,20), диклофена6e73ка – ОШf178 3,34 (95%0eb4 Д0fbbИ 2,79–3,99), мелоксикама – ОШf178 3,47 (95%0eb4 Д0fbbИ 2,19–5,50), ни3b05месулидаОШf178 38606,83 (95%0eb4 Д0fbbИ 3,2–28044,6), кетопрофена6e73ОШf178 3,92 (95%0eb4 Д0fbbИ 2,70–5,69), на6e73проксена6e73ОШf178 4,1 (95%0eb4 Д0fbbИ 3,22–5,23) и индea22ометацина6e73ОШf178 4,14 (95%0eb4 Д0fbbИ 2,19–5,90) [11].

Имее5d43тся серьезный клин3bdcический материал, п3062оказывающий, чf15aто р2192иск карди0b69оваскулярных осложне9a57ний приc674 исп3062ользовании целекb0fbоксиба такжеb4c9 ниже, чd4b0ем приc674 исп3062ользовании всa02aех других8d53 НП1dc6ВП, заd5af исключением на6e73проксена6e73. Этоe152 демон09ecстрирует, в частccc7ноb622сти, масштабна6e73я рабbff4от61bfа S. Trelle и с9c0cоавт., кот61bfор8e3eые провели мета-ана6e73лизe919 31 РКИe819 (n=116 429), в к40bcот61bfорых оценивали числ9883о осложне9a57ний со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d для9abe н-НПe6f1ВП (на6e73проксена6e73, диклофена6e73ка, ибупрофена6e73) и с-НП1dc6ВП (целекb0fbоксиба, эd8a8торикоксиба, лумирококсиба и рофекa86fоксиба), а кон09ecтролем сл472cужило пла8298цебо. Изучалась суммарна6e73я частот61bfа эпизe919одea22ов ИМ2f58, инсульта и смерb9fdти вследствие со664fсуд2a95истых ката2ec1строф. Сbc90огласноb622 п3062олученным дан9407ным, целе783fкоксиб имел умf1deеренный к66cfардиоваскулярный р2192иск: ОШf178 1,56dd43 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,94–2,16). По5572 это1a37му п3062оказаd5afтелю он09ec усту80faпал на6e73проксену – ОШf178 1,22 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,78–1,93), ноb622 был473a лучше, чd4b0ем этоa70dрикоксибОШf178 1,567d25 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,7bec84–3,17), диклофена6e73к – ОШf178 1,6 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,85–2,99) и и4af8бупрофенОШf178 2,29bdb6 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,4afa11–4,89) [12].

Дово8b08льноb622 низe919кую «кардиот61bfоксичноb622сть» целекb0fbоксиба п3062оказывает и мета-ана6e73лизe919 25 п3062опуляцион09ecных ис5beeследea22ований, включавший 18 не9a57заd5afвисимых п3062опуляций. Риск ра11d9звития ИМ приc674 исп3062ользовании целекb0fbоксиба лишь27d0 не9a57мноb622го превышал ана6e73логичный п3062оказаd5afтель для9abe на6e73проксена6e73 ОР3b33 1,12 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,00–1,2877c4) и 1,060e7c (95%0eb4 Д0fbbИ 0,94e7f8–1,20) со664fот61bfветственноb622. Другие НП1dc6ВП демон09ecстрировали худшие п3062оказаd5afтели: и4af8бупрофенОР3b33 1,14 (95%0eb4 Д0fbbИ 0,98–1,31), диклофена6e73к – ОР3b33 1,38 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,26–1,52), этоa70dрикоксибОР3b33 1,972c17 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,35–6c522,89) [13].

Нужноb622 от61bfметить, чf15aто целе783fкоксиб от61bfноb622сительноb622 мало вли682cяет на6e73 артериальноb622е давлеf033ние и мене9a57е опас482eен в плане9a57 дестабилизe919ации АГe8b9, чd4b0ем д0c81ругие НП1dc6ВП. Этоe152 о9f16чень важноb622, п3062оскольку АГe8b9 является серьезным фа88a2ктором р2192иска ра11d9звития таких8d53 жизe919не9a57угрожающих8d53 осложне9a57ний, к8a5dак ИМ2f58, инсульт и сердечна6e73я не9a57дea22остаточноb622сть (3644С51d6Н) [14]. В от61bfноb622шении п9031оследне9a57й патологии це83bfнные данные был473aиbb8a п3062олучены в не9a57давне9a57й работ61bfе A. Arfè и с9c0cоавт., кот61bfор8e3eые провели ана6e73лизe919 взаd5afимосвязи между приc674емом НП1dc6ВП и разв8dd4итием С51d6Н. В ходеb060 эт4fe1ого ретроспективноb622го иссe69cледea22ования прово8b08дилось сравне9a57ние приc674ема НП1dc6ВП у 92 163 бол2441ьных, госпитализe919ированных в связи с С51d6Н в Н0541идерландах, Германии, Великобритании и Италии заd5af пер4332иод с 2000 г. п3062о 2010 г.,27c3 и 8 246 403 лиц без7a36 данноb622й патологии, со664fставивших8d53 со664fот61bfветствующий п3062о п3062олу и во8b08зрасту кон09ecтb0a8роль. В средне9a57м приc674ем НП1dc6ВП ассо664fциировался с умеренным на6e73растанием р2192иска С51d6Н: ОР3b33 1,19d587 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,c7ad17–1,22). Тройку препаba76ратов, п3062оказаd5afвших8d53 на6e73ибольший р2192иск ра11d9звития этойc3d4 патологии, со664fста2b12вилиb135 кеторолак – ОР3b33 1,83 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,66–2,02), этоa70dрикоксибОР3b33 1,51 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,400ec1–1,62) и индea22ометацин – ОР3b33 1,51 (95%0eb4 Д0fbbИ 1,33–1,71). Наименьший р2192иск оказba99ался у целекb0fbоксибаОР3b33 0,960578 (95%0eb4 Д0fbbИ 0b7ec,90–1,02) [15].

К1ef2ак видноb622, имc99eеются серьезные дea22оказаd5afтельства, чf15aто целе783fкоксибпр8b4cедставитель семейства ко72ecксибов, выз8090ывает осложне9a57ния со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d к8a5dак мини11eaмум не9a57 чащеdb63, чd4b0ем любые д0c81ругие НП1dc6ВП. Уровень кардиоваскулярноb622го р2192иска приc674 исп3062ользовании эт4fe1ого п098aрепарата фактически так718cой же, к8a5dак у на6e73проксена6e73, кот61bfорый практf571ически всa02aеми ведущими экспf48fертами считается на6e73иболее5d43 «кардио­без7a36оfa50пасным» НП1dc6ВП [1, 2, 7].

Одна6e73ко окон09ecчательноb622 п3062одтвердить данныd171й факт, крайне9a57 важнee9eый для9abe реальноb622й клиdfaeнической практики, могло лишь27d0 хорошо организe919ованноb622е РКИe819.c821 И такое иссл13d0едea22ование был473a49e5о, на6e73коне9a57ц, вып3062олне9a57ноb622.

Публикация рез525eультатов РКИe819 PRECISION (Pr07bbospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safetb7b1y vs. Ibuprofen Or Naproxen), со664fстоявшаяся в кон09ecце 2016 г.,27c3 – давноb622 ожидa0d1аемое и яркое на6e73учноb622е со664fбытие. Впервые в мире был473aа вып3062олне9a57на6e73 масштабна6e73я рабbff4от61bfа, где455a частот61bfа НР1abf приc674 исп3062ользовании НП1dc6ВП специальноb622 изe919учалась на6e73 п3062опуляции больных с выс77b0оким кардd932иоваскулярным р2192иско427fм [c89f16]. В ходеb060 эт4fe1ого иссe69cледea22ования оценивали приc674мене9a57ние трех НП1dc6ВПцелекb0fbоксиба, ибупрофена6e73 и на6e73проксена6e73 у 24 081 больноb622го ОАaeee и ревматоидным арт37faритом (РА) с выра6ea2женными болями, требующими регулярноb622й ана6e73льгетической терапии. Осноb622вным критерием от61bfбора пad88ациентов для9abe участия в PRECISION стало на6e73личие устаноb622вленноb622го кардиологического заd5afболевания илиb135 высо664fкий сумма35f8рный к66cfардиоваскулярный р2192иск. Нижеf904 приc674ведены кон09ecкретные крит68b4ерии включения [17]:

  • АГe8b9;
  • дислипидемия: ЛПНПf9d8>160 мг/ дл (4,135e0 ммоль/л) илиb135 ЛВП <35 мг>
  • приc674ем статиноb622в, фибратов, омега-3-со664fдержащих8d53 препаba76ратов;
  • курение (в течение п9031оследних8d53 30 дне9a57й илиb135> 15 сигарет в день);
  • на6e73следственный ана6e73мне9a57з п3062о заd5afболеваниям СССda9d;
  • на6e73личие в ана6e73мне9a57зе микроальбуминурии;
  • гипертрофия миf2f8окарда лево8b086d6fго желудea22очка, п3062одтвержденна6e73я даcd8fнными ЭКГ.

В проbf52ведении PRECISION был473aиbb8a заd5afдейство8b08ваны более5d43 1000 исследea22овательских8d53 центров в 16 страна6e73х мира. На сего94037bdfдняшний день это одноb622 изe919 на6e73иболее5d43 круf76fпных исследea22ований без7a36опасноb622сти НП1dc6ВП. Прfd5fавда, п3062о сво8b08им6a96 масштабам PRECISION уст3d82упает программе MEDAL, в кот61bfорой сравнивали этоa70dрикоксиб в дea22озе 90 и 60 мг/с5ef2ут и диклофена6e73к в дea22озе 150 мг/с5ef2ут у 34 701 больноb622го ОАaeee и РА [1879e6]. Хот61bfя осноb622вноb622й целью пр2ef4ограммы MEDAL такжеb4c9 был473aа оценка НР1abf со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d, ее5d43 крит68b4ерии включения не9a57 предп3062олагали на6e73блюдения груd11bппы больных со664f столь5c6a выс77b0оким кардd932иоваскулярным р2192иско427fм, к8a5dак в PRE3f2cCISION. В это1a37м можноb622 убедиться, сравнив хар3d0aактеристику исследуемых групп в данн97beых рабbff4от61bfах (fdd3табл. 1).

Исследea22ование PRECISION предп3062олагало гe4aaибкую систему на6e73зна6e73чения НП1dc6ВП, и в заd5afвис3ec6имости от61bf выраженноb622сти бe454оли суточна6e73я дea22озаd5af препаba76ратов могла меb13cняться: целе783fкоксиб от61bf 100 дea22о 200 мг 2 разаd5af/сут, и4af8бупрофенот61bf 600 дea22о 800 мг 3 разаd5af/ сут, на6e73проксен – от61bf 375 дea22о 50ceca0 мг 2 разаd5af/сут. При16f1 это1a37м, учитывая высо664fкий р2192иск ЖКea06Т осложне9a57ний, всa02aе больные в течение всa02aего срока57ab иссe69cледea22ования п3062олучали ингибe004итор прот61bfон09ecноb622й п3062омпы эзом33e9епразол в дea22озе 20–40 мг/с5ef2ут. Минимальный срок а0f79ктивноb622й фазы иссe69cледea22ования дea22олжен был473a со664fставить 18a465 мес с дальне9a57йшим ам4957булаторным на6e73блюдением дea22о 3-х989a лет. В итоге сред96ffняя продea22олжительноb622сть лечения со664fставила 20,3±16,0 мес, а средний срок на6e73блюдения – 34,1±13,4 мес.a6f7 Осноb622вными критериями оцен1472ки являлась частот61bfа со664fсуд2a95истых катастроф (смерb9fdти от61bf заd5afболеваний СССda9d, не9a57фатальных ИМ и инсb578ультов). Частот61bfа этих8d53 осложне9a57ний в груп5fdcпе целекb0fbоксиба оказаd5afлась к8a5dак мини11eaмум не9a57 вa2b0ыше, чd4b0ем у приc674нимавших8d53 на6e73проксен и и4af8бупрофен (a9f1оценка ITT4d00, Intention-to-Treat P114bopulation, рис. 1).

Важноb622 от61bfметить, чf15aто целе783fкоксиб реже вызывdcbaал дестабилизe919ацию АГe8b9, п3062отребовавшей госпитализe919ации (0,3%), чd4b0ем на6e73проксен (0,4%, от61bfличие стат1859истически не9a57зна6e73чимо) и и4af8бупрофен (0,5%, р<0,05). В от61bfноb622шении госпитализe919аций п3062о п3062ово8b08ду С51d6Н от61bfличия между иссл92b9едуемыми п098aрепаратами не9a57 был473a49e5о: их8d53 частот61bfа во8b08 всa02aех трех группc04cах со664fставила п3062о 0eea4,6%. При16f1 это1a37м суммарна6e73я оценка серьезных осложне9a57ний со664f стоb1d2рон09ecы ЖКea06Т, включая развитие выраженноb622й железодефицитноb622й ане9a57мии, п3062оказаd5afла стат1859истически зна6e73чимое преимущество8b08 целекb0fbоксиба в сравне9a57нии с на6e73проксеноb622м и и4af8бупрофеном. Частот61bfа рена6e73льных осложне9a57ний в груп5fdcпе целекb0fbоксиба был473aа стат1859истически зна6e73чимо ниже, чd4b0ем в груп5fdcпе ибупрофена6e73; между группc04cами целекb0fbоксиба и на6e73проксена6e73 разли5bfdчий в частот61bfе этойc3d4 патологии выявленоb622 не9a57 был473a49e5о (a9f1оценка ITT4d00, рис. 2).

Таким образом, иссл13d0едea22ование PRECISION п3062оказаd5afло, чf15aто частот61bfа ра11d9звития со664fсуд2a95истых катастроф на6e73 фоне9a57 длительноb622го приc674ема целекb0fbоксиба, даже389e у пad88ациентов с выс77b0оким кардd932иоваскулярным р2192иско427fм, не9a57 вa2b0ыше, чd4b0ем приc674 исп3062ользовании н-НПe6f1ВП, в т9c4a.ч. на6e73проксена6e73, кот61bfорый традицион09ecноb622 считается на6e73иболее5d43 «кардиобез7a36оfa50пасным» препb479аратом этойc3d4 груd11bппы. При16f1 это1a37м числ9883о летальных исходea22ов, связаd5afнных с ИМ2f58, ин5d15сультом и вне9a57заd5afпноb622й корона6e73рноb622й смертью у бол2441ьных, приc674нимавших8d53 целе783fкоксиб, оказаd5afлось даже389e не9a57сколько меньш65bfе (правда, стат1859истически не9a57зна6e73чимо), чd4b0ем у лиц,5276 п3062олучавших8d53 на6e73проксен и и4af8бупрофен.

В от61bfноb622шении не9a57гативноb622го влиebb7яния на6e73 ЖКea06Т, даже389e с учетом т1a5bого факта, чf15aто всa02aе больные п3062олучали эeff7ффективную гастропрот61bfективную терапию, целе783fкоксиб оказba99ался без7a36опасне9a57е препаba76ратов сравне9a57ния. В сравне9a57нии с и4af8бупрофеном он09ec такжеb4c9 стат1859истически зна6e73чимо реже вызывdcbaал осложне9a57ния со664f стоb1d2рон09ecы п3062очек.

Напрашивается со664fвершенноb622 очевидный выво8b08д: в со664fот61bfветствие с резу4b79льтатами PRECISION, целе783fкоксиб п3062о всa02aем параметрам оказba99ался более5d43 без7a36оfa50пасным препc812аратом, чd4b0ем н-НПe6f1ВП.

Следует на6e73п3062омнить, чf15aто в уп3062омянутой вышe998е программе MEDAL другf8c0ой пр8b4cедставитель груd11bппы ко72ecксибовэтоa70dрикоксиб про1977демон09ecстрировал далеко не9a57 столь5c6a блестящие р9f8dезультаты. Прfd5fавда, числ9883о карди0b69оваскулярных осложне9a57ний приc674 исп3062ользовании этоa70dрикоксиба и диклофена6e73ка не9a57 различалось, их8d53 суммарноb622е числ9883о со664fставило 1,2877c4 и 1,30 на6e73 100 пad88ациентов/лет [1879e6]. Но диклофена6e73к, п3062о данным мноb622гочисленных РКИe819 и п3062опуляцион09ecных ис5beeследea22ований, существенноb622 чащеdb63 выз8090ывает осложне9a57ния со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d, чd4b0ем д0c81ругие НП1dc6ВП, п3062оэто1a37му сравне9a57ние с таким препb479аратом едв5741а ли гово8b08рит в п3062ользу этоa70dрикоксиба. Кроме т1a5bого, этоa70dрикоксиб в обеих8d53 дea22озировках дea22ос4435товерноb622 чащеdb63 вызывdcbaал дестабилизe919ацию АГe8b9, чd4b0ем диклофена6e73к [18, 19].9af7 Но приc674 это1a37м, чf15aто приc674нципиальноb622 важноb622, этоa70dрикоксиб не9a57 п3062оказаd5afл к8a5dакого-либо преимущества в сравне9a57нии с диклофена6e73ком в от61bfноb622шении ра11d9звития серьезных ЖКea06Т осложне9a57ний, их8d53 числ9883о со664fставило 0,30 и 05c71,32 на6e73 100 пad88ациентов/лет [18, 20].

Таким образом, р9f8dезультаты иссe69cледea22ования PRECISION заd5afкрывают тему о «bb68класс-специфическом» п3062овышe998ении р2192иска осложне9a57ний со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d приc674 исп3062ользовании с10cfелективных ингибe004иторов ЦОГ-2. Опасноb622сть ра11d9звития любых НР1abf, связаd5afнных с НП1dc6ВП, – к8a5dак кардиоваскулярноb622й патологии, так и п3062оражения ЖКea06Т, о4c05пределяется индивидуальными параметрами кон09ecкретноb622го представителя данноb622й лекарственноb622й груd11bппы, его9403 биохa7d9имическими сво8b08йствами и осо664fбенноb622стями фармакокине9a57тики. Оценивать без7a36опасноb622сть НП1dc6ВП, ориентируясь на6e73 формальные фармакологические хар0750актеристики тех илиb135 инf5b0ых НП1dc6ВП, в т9c4a.ч. селективноb622сть в от61bfноb622шении ЦОГ-2, сего94037bdfдня п5c1fредставляется ошибочным. Ведь клин3bdcический опыт опровергает теb89eоретические рассуждения. Т06caак, п3062о данным сер3ebeии РКИe819, типичный н-НПe6f1ВП и4af8бупрофен в высо664fких8d53 дea22озаd5afх дea22остаточноb622 часто выз8090ывает осложне9a57ния со664f стоb1d2рон09ecы СССda9d, а на6e73иболее5d43 селективный ЦОГ-2 ингибe004итор этоa70dрикоксиб (п3062о рecb6езультатам MEDAL) демон09ecстрирует частот61bfу ЖКea06Т кровот61bfечений, раd847вную диклофена6e73ку.

Новые данные п3062о без7a36опасноb622сти целекb0fbоксиба имеют и чисто практf571ический аспcf9eект. Они убедительноb622 п3062одтверждают правильноb622сть схемы рациона6e73льноb622го приc674мене9a57ния НП1dc6ВП, разрабbff4от61bfанноb622й российскими экспf48fертами и представленноb622й в пе10f6чати в на6e73чале 2e105015 г. (fdd3табл. 2). Тем не9a57 мене9a57е, п3062оскольку целе783fкоксиб демон09ecстрирует оч7628евидноb622е преимущество8b08 приc674 комбинированноb622й оценке без7a36опасноb622сти (кардиоваскулярна6e73я + ЖКea06Т) в сравне9a57нии с на6e73проксеноb622м, его9403 след507fует п3062оставить на6e73 перво8b08е место в вертикальноb622м столбце «умf1deеренный–высо664fкий к66cfардиоваскулярный р2192иск» к8a5dак п098aрепарат выбора в данноb622й клиdfaeнической ситуации.

Разумее5d43тся, даже389e са21c9мые благоприc674ятные р9f8dезультаты в от61bfноb622шении приc674мене9a57ния целекb0fbоксиба у больных с выс77b0оким кардd932иоваскулярным р2192иско427fм не9a57 могут меb13cнять приc674нципиальноb622й рекомендации российских8d53 экспертов не9a57 исп3062ользовать любые НП1dc6ВП у лиц,5276 перене9a57сших8d53 кард7aa4иоваскулярные катастрофы и/илиb135 имеющих8d53 клинически выраженную ишем5c43ическую болезнь сердца.

Список литературы

  1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Ивашкин В.Т., Чичасова Н.В., Алексеева Л.И., Карпов Ю.А., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Данилов А.Б., Воробьева О.В., Амелин А.В., Новикова Д.С., Драпкина О.М., Копенкин С.С., Абузарова Г.Р. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;1:4–23.
  2. Scarpignato C., Lanas A., Blandizzi C., Lems W.F., Hermann M., Hunt R.H. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015;13:55.
  3. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Pain. Res. 2015;8:105–18.
  4. [No authors listed]. NSAIDs and serious cardiovascular disorders: especially cox-2 inhibitors and diclofenac. Prescrire Int. 2016;25(167):14–6.
  5. Katz J.A. COX-2 inhibition: what we learned--a controversial update on safety data. Pain Med. 2013;14 (Suppl. 1):S29–34.
  6. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3–27.
  7. Burmester G., Lanas A., Biasucci L., Hermann M., Lohmander S., Olivieri I., Scarpignato C., Smolen J., Hawkey C., Bajkowski A., Berenbaum F., Breedveld F., Dieleman P., Dougados M., MacDonald T., Mola E.M., Mets T., Van den Noortgate N., Stoevelaar H. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011;70(5):818–22.
  8. Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N., Baron J.A., Bombardier C., Cannon C., Farkouh M.E., FitzGerald G.A., Goss P., Halls H., Hawk E., Hawkey C., Hennekens C., Hochberg M., Holland L.E., Kearney P.M., Laine L., Lanas A., Lance P., Laupacis A., Oates J., Patrono C., Schnitzer T.J., Solomon S., Tugwell P., Wilson K., Wittes J., Baigent C. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Lancet. 2013;382(9894):769–79.
  9. Xu C., Gu K., Yasen Y., Hou Y. Efficacy and Safety of Celecoxib Therapy in Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore). 2016;95(20):e3585.
  10. Moore A., Makinson G., Li C. Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-analysis of 51,000 patients enrolled in 52 randomized trials. Arthritis Res. Ther. 20138;15(1):R6.
  11. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C., Fourrier-Reglat A., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.
  12. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:7086.
  13. Varas-Lorenzo С., Riera-Guardia N., Calingaert B., Castellsague J., Salvo F., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013;22(6):559–570.
  14. Zhang J., Ding E.L., Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2006;296(13):1619–32.
  15. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C., Nicotra F., Zambon A., Kollhorst B., Schink T., Garbe E., Herings R., Straatman H., Schade, Villa M., Lucchi S., Valkhoff V., Romio S., Thiessard F., Schuemie M., Pariente A., Sturkenboom M., Corrao G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857.
  16. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H., Lüscher T.F., Libby P., Husni M.E., Graham D.Y., Borer J.S., Wisniewski L.M., Wolski K.E., Wang Q., Menon V., Ruschitzka F., Gaffney M., Beckerman B., Berger M.F., Bao W., Lincoff A.M. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N. Engl. J. Med. 2016.
  17. Becker M.C., Wang T.H., Wisniewski L., Wolski K., Libby P., Lüscher T.F., Borer J.S., Mascette A.M., Husni M.E., Solomon D.H., Graham D.Y., Yeomans N.D., Krum H., Ruschitzka F., Lincoff A.M., Nissen S.E. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am. Heart J. 2009;157(4):606–12.
  18. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771–81.
  19. Krum H., Swergold G., Curtis S.P., Kaur A., Wang H., Smugar S.S., Weir M.R., Laine L., Brater D.C., Cannon C.P. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J. Hypertens. 2009;27(4):886–93.
  20. Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2007;369(9560):465–73.

Об авторах / Для корреспонденции

Андрей Евгеньевич Каратеев, д.м.н., зав. лабораторией гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Евгений Львович Насонов, академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный специалист ревматологи Министерства здравоохранения РФ, зав. отделом сосудистой патологии ревматических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Диана Сергеевна Новикова, к.м.н., с.н.с. лаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также