Новые данные по безопасности НПВП: представление о «класс-специфическом» высоком кардиоваскулярном риске селективных ингибиторов ЦОГ-2 устарело

14.04.2017
Просмотров: 3318

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», 1 лаборатория гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях, 2 отдел сосудистой патологии ревматических заболеваний, 3 лаборатория инструментальной и ультразвуковой диагностики, г. Москва

В конце 2016 г. были опубликованы результаты исследования PRECISION. В ходе этой работы 24 081 больной с высоким кардиоваскулярным риском в течение более 1,5 года (20,3±16,0 мес) принимал целекоксиб 200–400 мг/сут, напроксен 750–1000 мг/сут или ибупрофен 1800–2400 мг/сут. Согласно полученным данным, частота сосудистых катастроф (летальных исходов, нефатального инфаркта миокарда и инсульта) на фоне приема целекоксиба не превышала частоту аналогичных осложнений на фоне приема препаратов контроля. При этом целекоксиб демонстрировал статистически значимое преимущество в отношении снижения риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. Новые данные опровергают концепцию «высокого кардиоваскулярного риска», свойственного всем коксибам, и подтверждают положения национальных рекомендаций по рациональному применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опуб­ликованных в 2015 г. Настоящий обзор представляет последние данные по риску осложнений при использовании различных НПВП, включая краткое описание плана проведения и результатов исследования PRECISION.

В медицинеf258 неf258 суще6cfbствует аксиом; данныb6e3е нf77aовых и670cсследоda89ваний, свободный дe741оступ к котe76fорым о1bf1беспечивает глобальна4fcfя система медиa635цинской информации, могут м9de5енять, по405cрою самым кореa4a4нным образом, устоявшиеся на4fcfуa6daчные концепции и тера50f6певтические по405cдходы. Так,e04d на4fcf на4fcfшихd513 глаз8418ах уходиfcccт в прошлое предd209ставление о прямой з8418ави6c99симости межb971ду селективноc022стью неf258стca74ероидных протe76fивовоспалительных препаратов b51fПВП) в отe76fноc022шении циклооксигена4fcfзы (ЦОГ)-2 и рискdbd8оc272м раз2c80вития кардиb7e8оваскулярных к3e21атастроф.

НП3882ВП – эффективноc022е, на4fcfдежноc022е и удоda89бноc022е средство к8a16онтроля бо1939ли, связ8418анноc022й с по405cвреждением и вa8fcоспалением. К с626eожалению, этотe76f20af класс препаратов неf258 является безf7b0опаснff83ым: ихd513 испо405cльзование с626eопряженоc022 с рискdbd8оc272м целой серe41bии «класс-специфическихd513» неf258желательных реак0712ций (НР0195), среди котe76fор293aых в по405cсл08d4еднеf258е д8180есятилетие на4fcfибольшее зна4fcfчение при4142даe36eется осложнеf258ниям с626eо стороf007ны сердечноc022-с626eосудистой системы (ССС0147d874) [1]. Их патогенеf258з определяется осноc022вным фаa723рмакологическим действием НП3882ВП – блокадоda89й ЦОГ-2 и опо405cсредоda89ванным по405cдавл0645ением с506aинтез8418а простагландина4fcf (ПГ) Е2 и простациклина4fcf. Как4c36 и072eзвестноc022, ЦОГ-2-з8418ависимый син838cтез ПГЕ2 в ткани842e по405cчек является однимe4f4 и072eз важнеf258йшихd513 ме75bcхани072eзмов к8a16онтроля артериальноc022го давле4d92ния при4142 артериальноc022й гa5f8ипертензии (Аd088Г), а пр3606остациклин, котe76fорый активноc022 обраdd35зуется в области атеросклеротe76fическихd513 бляшек (на4fcf фонеf258 воспаления с626eосудистой стен05edки), оказывает мощноc022е анти59c5тромботe76fическое действие, препятствуя ло3cf1кальноc022й агрегации тромбоцитов. С4711оотe76fветственноc022, любыеc616 НП3882ВП (422aкак110f селективные, так и неf258селективные [н-НП9ae6ВП] в отe76fноc022шении ЦОГ-2) спо405cс89b3обны вызывать дестабили072eзацию Аd088Г и спо405cс626eобствовать разв9b07итию с626eоe111судистых тромбозов [f36c1–3]. Пр8958авда, спо405cс626eобноc022сть н-НП9ae6ВП обратимо блокировать ЦОd9a1Г-1 тромбоцитов (неf258обратимым и7e8cнгибитором ЦОd9a1Г-1 является тольк0c91о аспирин) и по405cдаedd0влять син838cтез тромбоксана4fcf А2 – одноc022го и072eз на4fcfибо3facлее мощных фа05d1кторов, вызывающихd513 агрегацию тро9418мбоцитов, теоретически мо6447жет сни072eзить ихd513 протe76fромботe76fический по405cтенe197циал. Именноc022 по405cэa213тому сфо6d4bрмировалось устойчивое мнеf258ние, что4b86 н-НП9ae6ВП менеf258е опаснff83ы в отe76fноc022шении раз2c80вития пc1bbатологии ССС0147, чем274f селективные НП3882ВП – коксибы [4, 5].

Репутация ко38feксибов зна4fcfчительноc022 по405cстрадала по405cсл08d4е на4fcfшумевшей истории с и072eзъятием и072eз оa5aeбращения р8712офекоксиба. Это6184 быe77aлоe366 связ8418аноc022 с «кард6978ио­токсичноc022стью» данноc022го препарата, по405cдт6171вержденноc022й крупными рандоda89ми072eзированными ко4b65нтролируемыми иссле22d0доda89ваниями (РКИ) и доda892bc0стоверноc022 большей, чем274f у другихd513 НП3882ВП или плацd3e7ебо [6]c894. «Тень» отe76f р8712офекоксиба упала на4fcf все7d4c селективные НП3882ВП, коe0e8торые мноc022гие эксперты р26c8ассматривали как110f гомогенную гр6001уппу НП3882ВП, исходя и072eз ос626eобенноc022стей ихd513 ф4e20армакологического действия [4, 5, 7]. Так,e04d на4fcfпри4142мер, по405cступили N. Bhalaf151 и с626eоа974dвт., предсa165тавившие один и072eз по405cсл08d4еднихd513 и на4fcfибо3facлее к2290рупных мета-ана4fcfли072eзов РКИ, в котe76fор293aых определялся рискdbd8 осложнеf258ний с626eо стороf007ны ССС0147 и желуc6adдоda89чноc022-кишечноc022го тракта (ЖКТ0dc1) при4142 испо405cльзовании ко38feксибов, диклофена4fcfка, ибупрофена4fcf и на4fcfпроксена4fcf [8]. Эта ра17afботe76fа включала ана4fcfли072eз д6c62анных 280 РКИ, в котe76fор293aых различные НП3882ВП сравнивались с плацd3e7ебо (n=124 513) и 474 РКИ, где3634 НП3882ВП сравнивались с другими препа3a15ратами этой0cb4 грe473уппы (n=229 2964809). Коксибы в этой0cb4 работe76fе рассматриваются в целом, при4142 эa213том в сравнеf258нии с плацd3e7ебо отe76fноc022сительный рискdbd8 (ОРdf474bb9) кардиb7e8оваскулярных осложнеf258ний, включавшихd513 инфаркт миок6033арда (И479fМ), инсульт и смерть и072eз-з8418а с626eоe111судистых кат94d7астроф, с626eоставил дляa76b этихd513 препаратов 1,37e1ca (95%e4cc доda89верительный и044aнтервал [Д2010И] 1,14–1,66).

Поb7c1вышение рискdbd8а кардиb7e8оваскулярных осложнеf258ний бо3facлее чем274f на4fcf треть – неf258с626eомнеf258нноc022, серьезна4fcfя пр7ef2облема ко38feксибов. Но3f12, как110f оказ8418алось, среди н-НП9ae6ВП ни072eзкую частотe76fу осложнеf258ний с626eо стороf007ны ССС0147 демонстрировал лиee01шь на4fcfпроксен: ОРdf47 0,93, (95%e4cc Д2010И 0,69–1,27), а типичные представители н-НП9ae6ВП диклофена4fcfк и и8d44бупрофен неf258 отe76fличались по405c эa213тому по405cказ8418ателю отe76f ко38feксибов: ОРdf47 1,41b7f9 (95%e4cc Д2010И 1,9ad712–1,78) и 1,44 (95%e4cc Д2010И 0,89–2,33) с626eоотe76fветственноc022. Как4c36 видноc022, исслеfaedдоda89вание N. Bhalaf151 и с626eоавт. по405cлноc022стью раз8fceрушает концепцию ос626eобой «кардиотe76fоксичноc022сти» селективных ин7b90гибиторов ЦОГ-2a55b: у боdd68льных, при4142нимавшихd513 типичные н-НП9ae6ВП, диклофена4fcfк и и8d44бупрофен, с626eосуab24дистые кат94d7астрофы возникали ст680cоль же часто,414d как110f и при4142 испо405cльзовании ко38feксибов. Любопыт1606ноc022 отe76fметить, что4b86 «сa5caуммарный» ана4fcfли072eз по405cказ8418ал дляa76b ко38feксибов неf258удоda89влетворительные результаты в планеf258 рискdbd8а ЖКТ0dc1 осложнеf258ний – где3634, каз8418алось бы, этиc7f1 препараты доda89лжны быe77aлa3bfи бы демонстрировать очевиce43дноc022е преимущество в сравнеf258нии с н-НП9ae6ВП. С7993огласноc022 результатам данноc022го мета-ана4fcfли072eза, они зна4fcfчительноc022 чащ7abdе вызывали по405cражение ЖКТ0dc1, чем274f плацd3e7ебо (ОРdf474bb9 1,81 [95%5083 Д2010И 1,17–2,81]) и неf258 отe76fличались по405c эa213тому по405cказ8418ателю отe76f диклофена4fcfка (ОРdf474bb9 1,89 [95%5083 Д2010И 1,16–3,09]). Впрочем274f, рискdbd8 ЖКТ0dc1 осложнеf258ний при4142 испо405cльзовании ибупрофена4fcf и на4fcfпроксена4fcf ок2fb5аз8418ался при4142мерноc022 в 4 раз8418а выше по405c сравнеf258нию с плацd3e7ебо.

Но3f12 груe01fппа ко38feксибов неf258 мо6447жет считаться одноc022родноc022й. Отноc0222bd9сящиеся к неf258й преп0c6aараты, а ихd513 се7024годня осталось все7d4cго два5291це82c4лекоксиб и этоc270рикоксиб, имеют раe20dзличный профиль безf7b0опасноc022сти. Так,e04d частотe76fа «класс-специфическихd513» осложнеf258ний на4fcf фонеf258 при4142ема цел47b8екоксиба доda89статочноc022 ни072eзка, что4b86 по405cзволяет ра59c6ссматривать этотe76f20af препарат как110f один и072eз на4fcfибо3facлее удачных представителей грe473уппы НП3882ВП. Целекоксиб – весьма по405cпулярноc022е л1c9cекарство, котe76fорое широко испо405cльзуется дляa76b к8a16онтроля бо1939ли при4142 раde29зличных з19daаболеваниях и патологическихd513 сaa34остояниях [1]. В част6e5cноc022сти, це82c4лекоксиб прекрасноc022 з8418а26a8рекомендоda89вал себя в к4e7aачестве эффективноc022го средства дляa76b лечения на4fcfибо3facлее распространеf258нноc022го з8418аболевания суставов – остеоартрита (ОА259d). Преffbaимущества э98baтого препарата при4142 ОА259d по405cдтверждает прd1c7едставленный в 2016 г. C. Xu и с626eоавт. мета-ана4fcfли072eз 15 РКИ, в котe76fор293aых це82c4лекоксиб сравнивался с плацd3e7ебо (n=7868). Поb7c1 все7d4cм параметрам оцен0a60ки эффективноc022сти це82c4лекоксиб доda892bc0стоверноc022 превосходил действие «пу0a1cстышки». При193f эa213том е444dго переноc022симость оказ8418алась очень9c74 хорошей – сa5caуммарный рискdbd8 раз2c80вития НР0195 на4fcf фонеf258 а884aктивноc022й терапии и в контроле практ8b0aически неf258 различался: ОРdf47 1,045956 (95%e4cc Д2010И 0,0cd999–1,09). Пр8958авда, при4142 испо405cльзовании цел47b8екоксиба, в сравнеf258нии с плацd3e7ебо, чащ7abdе отe76fмечалась диспепсия, ноc022 при4142 эa213том об45b6щее число9a68 отe76fмен и072eз-з8418а осложнеf258ний быe77aлоe366 при4142мерноc022 одина4fcfковым – ОРdf47 1,12 (95%e4cc Д2010И 0,82–1,52). Важноc022 то,414d что4b86 испо405cльзование цел47b8екоксиба неf258 по405cвышало рискdbd8 раз2c80вития сеa3ddрьезных НР0195, такихd513 как110f желудоda89чноc022-кишечноc022е кровотe76fечение и кардиc8a6оваскулярные кат94d7астрофы – ОРdf47 0,78 (95%e4cc Д2010И 0,51–1db8f,19) [9].

Ни072eзкий рискdbd8 ЖКТ0dc1 осложнеf258ний при4142 испо405cльзовании цел47b8екоксиба по405cдтверждает мета-ана4fcfли072eз 52 РКИ (n=51 04b3448). В этой0cb4 работe76fе оценивали частотe76fу кровотe76fечений и перфораций верхнихd513 отe76fделов ЖКТ0dc1, тонк8c9eой и толстой ки8d9cшки, раз2c80вития кли92c9нически выра79f9женных язв и анеf258мии (снижение уровня гемоглобина4fcf >20 г/л), связ8418анноc022й с кишечноc022й кровопо405cтерей, на4fcf фонеf258 при4142ема цел47b8екоксиба, н-НП9ae6ВП и плацd3e7ебо. Частотe76fа этихd513 осложнеf258ний с2d15оставила 1,61800, 2,3 и 0,9 эпи072eзода на4fcf 100 пe008ациентов-лет с626eоотe76fветственноc022 [10].

В по405cльзу цел47b8екоксиба говорят также1a08 результаты мета-ана4fcfли072eза 28 эпидемиологическихd513 иссл85a6едоda89ваний (выпо405cлнеf258нных с января 19be3180 г. по405c маbff5й 2011 г.), в котe76fор293aых оценивали отe76fноc022сительный рискdbd8 раз2c80вития ЖКТ0dc1 осложнеf258ний при4142 испо405cльзовании раde29зличных НП3882ВП. Целекоксиб прdecdодемонстрировал минимальный рискdbd8отe76fноc022шение шанс626eов (Оb8d5Ш)d13b с626eоставило 1,45 (95%e4cc Д2010И 1,17–1,81). Ана4fcfлогичный по405cказ8418атель быe77aл по405cлучен еще тольк0c91о дляa76b одноc022го НП3882ВП – ацеклофена4fcfка (Оb8d5Ш 1,43e624 [95%5083 Д2010И 0,65–b36a3,15]). Для все7d4cх другихd513 НП3882ВП опасноc022сть ЖКТ0dc1 осложнеf258ний быe77aла отe76fчетливо выше: при4142 испо405cльзовании ибупрофена4fcf Оb8d5Ш 1897f,84 (95%e4cc Д2010И 1a17f,54–2,20), диклофена4fcfка – Оb8d5Ш 3,34 (95%e4cc Д2010И 2,79–3,99), мелоксикама – Оb8d5Ш 3,47 (95%e4cc Д2010И 2,19–5,50), нf621имесулидаОb8d5Ш 3,3e2a83 (95%e4cc Д2010И 3,25c48–4,6), кетопрофена4fcfОb8d5Ш 3,92 (95%e4cc Д2010И 2,70–5,69), на4fcfпроксена4fcfОb8d5Ш 4,1 (95%e4cc Д2010И 3,22–5,23) и индоda89метацина4fcfОb8d5Ш 4,14 (95%e4cc Д2010И 2,19–5,90) [11].

Имеется серьезный клин8546ический материал, по405cказывающий, что4b86 рискdbd8 кардиb7e8оваскулярных осложнеf258ний при4142 испо405cльзовании цел47b8екоксиба также1a08 ниже, чем274f при4142 испо405cльзовании все7d4cх другихd513 НП3882ВП, з8418а исключением на4fcfпроксена4fcf. Это6184 демонстрирует, в част6e5cноc022сти, масштабна4fcfя ра17afботe76fа S. Trelle и с626eоа974dвт., коe0e8торые провели мета-ана4fcfли072eз 31 РКИ (n=116 429), в котe76fор293aых оценивали число9a68 осложнеf258ний с626eо стороf007ны ССС0147 дляa76b н-НП9ae6ВП (на4fcfпроксена4fcf, диклофена4fcfка, ибупрофена4fcf) и с-НП3882ВП (цел47b8екоксиба, это6ee9рикоксиба, лумирококсиба и р8712офекоксиба), а контролем слуe3ecжило плацd3e7ебо. Изучалась суммарна4fcfя частотe76fа эпи072eзодоda89в И479fМ,fab2 инсульта и смерf448ти вследствие с626eоe111судистых к3e21атастроф. С7993огласноc022 по405cлученным дан1f01ным, це82c4лекоксиб имел у7538меренный кардиоваскулярный рискdbd8: Оb8d5Ш 1,43e624 (95%e4cc Д2010И 0,94–2,16). Поb7c1 эa213тому по405cказ8418ателю он устуc961пал на4fcfпроксену – Оb8d5Ш 1,22 (95%e4cc Д2010И 0,78–1,93), ноc022 быe77aл лучше, чем274f этоc270рикоксибОb8d5Ш 1,5adb05 (95%e4cc Д2010И 0,74606c–3,17), диклофена4fcfк – Оb8d5Ш 1,6 (95%e4cc Д2010И 0,85–2,99) и и8d44бупрофенОb8d5Ш 2,260773 (95%e4cc Д2010И 1,11–df024,89) [12].

Довольноc022 ни072eзкую «кардиотe76fоксичноc022сть» цел47b8екоксиба по405cказывает и мета-ана4fcfли072eз 25 по405cпуляционных и670cсследоda89ваний, включавший 18 неf258з8418ависимых по405cпуляций. Риск раз2c80вития И479fМ при4142 испо405cльзовании цел47b8екоксиба лиee01шь неf258мноc022го превышал ана4fcfлогичный по405cказ8418атель дляa76b на4fcfпроксена4fcf ОРdf47 1,12 (95%e4cc Д2010И 1,00–1,24) и 1,09b816 (95%e4cc Д2010И 0,65d794–1,20) с626eоотe76fветственноc022. Другие НП3882ВП демонстрировали худшие по405cказ8418атели: и8d44бупрофенОРdf47 1,14 (95%e4cc Д2010И 0,98–1,31), диклофена4fcfк – ОРdf47 1,38 (95%e4cc Д2010И 1,26–1,52), этоc270рикоксибОРdf47 1,979189 (95%e4cc Д2010И 1,35ee34–2,89) [13].

Нужноc022 отe76fметить, что4b86 це82c4лекоксиб отe76fноc022сительноc022 мало влия21cdет на4fcf артериальноc022е давл0645ение и менеf258е опас991eен в планеf258 дестабили072eзации Аd088Г, чем274f дf71aругие НП3882ВП. Это6184 очень9c74 важноc022, по405cскольку Аd088Г является серьезным фактоd52cром рискdbd8а раз2c80вития такихd513 жи072eзнеf258угрожающихd513 осложнеf258ний, как110f И479fМ,fab2 инсульт и сердечна4fcfя неf258доda89статочноc022сть (СН)443a [14]. В отe76fноc022шении по405cсл08d4еднеf258й пc1bbатологии ценн0bbcые данныb6e3е быe77aлa3bfи по405cлучены в неf258давнеf258й работe76fе A. Arfè и с626eоа974dвт., коe0e8торые провели ана4fcfли072eз вз8418аимосвязи межb971ду при4142емом НП3882ВП и рd203азвитием СН. В ходе2a8a э98baтого ретроспективноc022го иссле22d0доda89вания проводилось сравнеf258ние при4142ема НП3882ВП у 92 163 боdd68льных, госпитали072eзированных в связи с СН в Ниде585eрландах, Германии, Великобритании и Италии з8418а периоad7dд с 2000 г. по405c 2010 г.,c764 и 8 246 403 лиц безf7b0 данноc022й пc1bbатологии, с626eоставившихd513 с626eоотe76fветствующий по405c по405cлу и возрасту коb259нтроль. В среднеf258м при4142ем НП3882ВП асс626eоциировался с умеренным на4fcfрастанием рискdbd8а СН: ОРdf47 1db8f,19 (95%e4cc Д2010И 1,1c2447–1,22). Тройку препаратов, по405cказ8418авшихd513 на4fcfибольший рискdbd8 раз2c80вития этой0cb4 пc1bbатологии, с626eосdae7тавили кеторолак – ОРdf47 1,83 (95%e4cc Д2010И 1,66–2,02), этоc270рикоксибОРdf47 1,51 (95%e4cc Д2010И 1,41b7f9–1,62) и индоda89метацин – ОРdf47 1,51 (95%e4cc Д2010И 1,33–1,71). Наименьший рискdbd8 ок2fb5аз8418ался у цел47b8екоксибаОРdf47 0,966219 (95%e4cc Д2010И 0,90–0be01,02) [15].

Как4c36 видноc022, имеютf31bся серьезные доda89каз8418ательства, что4b86 це82c4лекоксибпре9f1eдставитель семейства ко38feксибов, вы053bзывает осложнеf258ния с626eо стороf007ны ССС0147 как110f миc047нимум неf258 чащ7abdе, чем274f любыеc616 дf71aругие НП3882ВП. Уровень кардиоваскулярноc022го рискdbd8а при4142 испо405cльзовании э98baтого препарата фактически такоd1f3й же, как110f у на4fcfпроксена4fcf, котe76fорый практ8b0aически все7d4cми ведущими экa62aспертами сd51bчитается на4fcfибо3facлее «кардио­безf7b0опаснff83ым» НП3882ВП [1, 2, 7].

Одна4fcfко окончательноc022 по405cдтвердить д676bанный факт, крайнеf258 ваc8ddжный дляa76b реальноc022й кл9f84инической практики, могло лиee01шь хорошо органи072eзованноc022е РКИ.b282 И такое исслеfaedдоda89вание быe77aлоe366, на4fcfконеf258ц, выпо405cлнеf258ноc022.

Публикация резул299eьтатов РКИ PR6651ECISION (bdcbProspective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated S587eafety vs. Ibuprofen Or Naproxen), с626eостоявшаяся в конце 2016 г.,c764 – давноc022 ожиb079даемое и яркое на4fcfучноc022е с626eобытие. Впервые в мире быe77aла выпо405cлнеf258на4fcf масштабна4fcfя ра17afботe76fа, где3634 частотe76fа НР0195 при4142 испо405cльзовании НП3882ВП специальноc022 и072eзучалась на4fcf по405cпуляции боdd68льных с выc9d9с626eоким кардиоваскулярным рискdbd8оc272м [140df6]. В ходе2a8a э98baтого иссле22d0доda89вания оценивали при4142менеf258ние трех НП3882ВПцел47b8екоксиба, ибупрофена4fcf и на4fcfпроксена4fcf у 24 081 больноc022го ОА259d и ревматоидным артри4020том (РАe3e1) с вырe075аженными болями, требующими регулярноc022й ана4fcfльгетической терапии. Осноc022вным критерием отe76fбора пe008ациентов дляa76b участия в PR6651ECISION стало на4fcfличие устаноc022вленноc022го кардиологического з8418аболевания или выс626eокий сa5caуммарный кардиоваскулярный рискdbd8. Н5a20иже при4142ведены конкретные кр8ea2итерии включения [17]:

  • Аd088Г;
  • дислипидемия: ЛПНП6213 >160 мг/ дл (4,081f1 ммоль/л) или ЛВП <35 0="" 9="" li="">
  • при4142ем статиноc022в, фибратов, омега-3-с626eодержащихd513 препаратов;
  • курение (в те0d2eчение по405cсл08d4еднихd513 30 днеf258й или > 15 сигарет в деae4bнь);
  • на4fcfследственный ана4fcfмнеf258з по405c з8418аболеваниям ССС0147;
  • на4fcfличие в ана4fcfмнеf258зе микроальбуминурии;
  • гипертрофия миок6033арда левого желудaa44очка, по405cдтвержденна4fcfя д1ba9анными ЭКГ.

В проведении PR6651ECISION быe77aлa3bfи з8418адействованы бо3facлее 1000 исследоda89вательскихd513 центрc40cов в 16 страна4fcfх м4f51ира. На се7024годняшний деae4bнь это одноc022 и072eз на4fcfибо3facлее к2290рупных иссл85a6едоda89ваний безf7b0опасноc022сти НП3882ВП. Пр8958авда, по405c своим масшт0c8dабам PR6651ECISION уступает прогр66bdамме ME3042DAL, в котe76fорой сравнивали этоc270рикоксиб в доda89зеc5c2 90 и 60 мг/сут и диклофена4fcfк в доda89зеc5c2 150 мг/сут у 34 701 больноc022го ОА259d и РАe3e1 [18]. Хотe76fя осноc022вноc022й целью программы ME3042DAL также1a08 быe77aла оце7a0fнка НР0195 с626eо стороf007ны ССС0147, ее кр8ea2итерии включения неf258 предпо405cлагали на4fcfблюдения грe473уппы боdd68льных с626eо ст680cоль выc9d9с626eоким кардиоваскулярным рискdbd8оc272м, как110f в PR6651ECISION. В эa213том можноc022 убеди1459ться, сравнив характеристику иссл81aaедуемых групп в д6c62анных ра17afботe76fах (табл. 1).

Исследоda89вание PR6651ECISION предпо405cлагало гибкую сис15f6т418dему на4fcfзна4fcfчения НП3882ВП, и в з8418ави6c99симости отe76f выраженноc022сти бо1939ли суточна4fcfя доda89з8418а препаратов могла74ca меняться: це82c4лекоксиб отe76f 100 доda89 20e5060 мг 2 раз8418а/сут, и8d44бупрофенотe76f 600 доda89 800 мг 3 раз8418а/ сут, на4fcfпроксен – отe76f 375 доda89 500 мг 2 раз8418а/сут. При193f эa213том, учитывая выс626eокий рискdbd8 ЖКТ0dc1 осложнеf258ний, все7d4c боль1770ные в те0d2eчение все7d4cго срока иссле22d0доda89вания по405cлучали ингибитор протe76fонноc022й по405cмпы эзомепразол в доda89зеc5c2 20–40 мг/сут. Мини06d2мальный срок а884aктивноc022й ф19c8азы иссле22d0доda89вания доda89лжен быe77aл с626eоставить 18 мес с дальнеf258йшим амбулаторным на4fcfблюдением доda89 3-х лет. В итоге средняя продоda89лжительноc022сть лечения с2d15оставила 20,eb643±16,0 мес, а с08a4редний срок на4fcfблюдения – 34,1±13,4 мес. Осноc022вными критериями оцен0a60ки являл6fe0ась частотe76fа с626eоe111судистых кат94d7астроф (смерf448ти отe76f з8418аболеваний ССС0147, неf258фатальных И479fМ и инсультов). Частотe76fа этихd513 осложнеf258ний в группе цел47b8екоксиба оказ8418алась как110f миc047нимум неf258 выше, чем274f у при4142нимавшихd513 на4fcfпроксен и и8d44бупрофен (оце7a0fнка I96f6TT, Intention-to-Treat Population, рис5a66. 1).

Важноc022 отe76fметить, что4b86 це82c4лекоксиб р3250еже вызывал дестабили072eзацию Аd088Г, по405cтребовавшей госпитали072eзации (0,3%), чем274f на4fcfпроксен (0,4%, отe76fличие стаabf9тистически неf258зна4fcfчимо) и и8d44бупрофен (0,5%, р<0,05). В отe76fноc022шении госпитали072eзаций по405c по405cводу СН отe76fличия межb971ду исследуемыми препа3a15ратами неf258 быe77aлоe366: ихd513 частотe76fа во все7d4cх трех груe01fппах с2d15оставила по405c 0,6%. При193f эa213том суммарна4fcfя оце7a0fнка сеa3ddрьезных осложнеf258ний с626eо стороf007ны ЖКТ0dc1, вклb89eючая развитие выраженноc022й железодефицитноc022й анеf258мии, по405cказ8418ала стаabf9тистически зна4fcfчимое преимущество цел47b8екоксиба в сравнеf258нии с на4fcfпроксеноc022м и и8d44бупрофеном. Частотe76fа рена4fcfльных осложнеf258ний в группе цел47b8екоксиба быe77aла стаabf9тистически зна4fcfчимо ниже, чем274f в группе ибупрофена4fcf; межb971ду груe01fппами цел47b8екоксиба и на4fcfпроксена4fcf различий в частотe76fе этой0cb4 пc1bbатологии выявленоc022 неf258 быe77aлоe366 (оце7a0fнка I96f6TT, рис5a66. 2).

Таким образом, исслеfaedдоda89вание PR6651ECISION по405cказ8418ало, что4b86 частотe76fа раз2c80вития с626eоe111судистых кат94d7астроф на4fcf фонеf258 длительноc022го при4142ема цел47b8екоксиба, дажеac5b у пe008ациентов с выc9d9с626eоким кардиоваскулярным рискdbd8оc272м, неf258 выше, чем274f при4142 испо405cльзовании н-НП9ae6ВП, в т.ч. на4fcfпроксена4fcf, котe76fорый традиционноc022 сd51bчитается на4fcfибо3facлее «кардиобезf7b0опаснff83ым» п171fрепаратом этой0cb4 грe473уппы. При193f эa213том число9a68 лет3cfeальных исходоda89в, связ8418анных с И479fМ,fab2 инсультом и внеf258з8418апноc022й корона4fcfрноc022й смd39cертью у боdd68льных, при4142нимавшихd513 це82c4лекоксиб, оказ8418алось дажеac5b неf258сколько меньше (праd65cвда, стаabf9тистически неf258зна4fcfчимо), чем274f у лиц,d5b6 по405cлучавшихd513 на4fcfпроксен и и8d44бупрофен.

В отe76fноc022шении неf258гативноc022го влияния на4fcf ЖКТ0dc1, дажеac5b с учетом того факта66cd, что4b86 все7d4c боль1770ные по405cлучали эффективную гастропротe76fективную терапию, це82c4лекоксиб ок2fb5аз8418ался безf7b0опаснеf258е препаратов сравнеf258ния. В сравнеf258нии с и8d44бупрофеном он также1a08 стаabf9тистически зна4fcfчимо р3250еже вызывал осложнеf258ния с626eо стороf007ны по405cчек.

Напрашивается с626eовершенноc022 оч74e1евидный вывод: в с626eоотe76fветствие с результатами PR6651ECISION, це82c4лекоксиб по405c все7d4cм параметрам ок2fb5аз8418ался бо3facлее безf7b0опаснff83ым п171fрепаратом, чем274f н-НП9ae6ВП.

Следует на4fcfпо405cмнить, что4b86 в упо405cмянутой выше прогр66bdамме ME3042DAL другой пре9f1eдставитель грe473уппы ко38feксибовэтоc270рикоксиб прdecdодемонстрировал дале37d6ко неf258 ст680cоль бле7b62стящие результаты. Пр8958авда, число9a68 кардиb7e8оваскулярных осложнеf258ний при4142 испо405cльзовании этоc270рикоксиба и диклофена4fcfка неf258 разли6a1dчалось, ихd513 суммарноc022е число9a68 с626eоставило 1,24 и 1,30 на4fcf 100 пe008ациентов/лет [18]. Но3f12 диклофена4fcfк, по405c д1ba9анным мноc022гочисленных РКИ и по405cпуляционных и670cсследоda89ваний, существенноc022 чащ7abdе вы053bзывает осложнеf258ния с626eо стороf007ны ССС0147, чем274f дf71aругие НП3882ВП, по405cэa213тому сравнеf258ние с таким п171fрепаратом едва5291 ли говорит в по405cльзу этоc270рикоксиба. К402cроме того, этоc270рикоксиб в обеихd513 доda89зировках доda892bc0стоверноc022 чащ7abdе вызывал дестабили072eзацию Аd088Г, чем274f диклофена4fcfк [18009b, 19]. Но3f12 при4142 эa213том, что4b86 при4142нципиальноc022 важноc022, этоc270рикоксиб неf258 по405cказ8418ал как110fого-либо преимущества в сравнеf258нии с диклофена4fcfком в отe76fноc022шении раз2c80вития сеa3ddрьезных ЖКТ0dc1 осложнеf258ний, ихd513 число9a68 с626eоставило 0,3090b7 и 0,32 на4fcf 100 пe008ациентов/лет [18009b, 20].

Таким образом, результаты иссле22d0доda89вания PR6651ECISION з8418акрывают т418dему о «класс-специфическом» по405cвышении рискdbd8а осложнеf258ний с626eо стороf007ны ССС0147 при4142 испо405cльзовании селективных ин7b90гибиторов ЦОГ-2. Опасноc022сть раз2c80вития любых НР0195, связ8418анных с НП3882ВП, – как110f кардиоваскулярноc022й пc1bbатологии, так и по405cражения ЖКТ0dc1, определяется индивc39fидуальными параметрами конкретноc022го преba39дставителя данноc022й лекарственноc022й грe473уппы, е444dго биохимическими свeba1ойствами и ос626eобенноc022стями фармакокинеf258тики. Оценивать безf7b0опасноc022сть НП3882ВП, ориентируясь на4fcf фde10ормальные фармакологические характеристики техcafa или иных НП3882ВП, в т.ч. селективноc022сть в отe76fноc022шении ЦОГ-2dd0b, се7024годня представляется ошибо926bчным. Ведь клин8546ический опыт1606 опровергает теоретические ра52a9ссуждения. Так,e04d по405c д1ba9анным серe41bии РКИ, тип7517ичный н-НП9ae6ВП и8d44бупрофен в выс626eокихd513 доda89з8418ах доda89статочноc022 часто вы053bзывает осложнеf258ния с626eо стороf007ны ССС0147, а на4fcfибо3facлее селffb6ективный ЦОГ-2 ингибитор этоc270рикоксиб (по405c результатам ME3042DAL) демонстрирует частотe76fу ЖКТ0dc1 кровотe76fечений, равную диклофена4fcfку.

Но3f12вые данныb6e3е по405c безf7b0опасноc022сти цел47b8екоксиба имеют и чис91b2то практ8b0aический аспект. Оcb8dни убедительноc022 по405cдтверждают правильноc022сть схемы рациона4fcfльноc022го при4142менеf258ния НП3882ВП, разра17afботe76fанноc022й росс107fийскими экa62aспертами и представленноc022й в печати в на4fcfчале 2015 г. (табл. 2). Тем1d51 неf258 менеf258е, по405cскольку це82c4лекоксиб демонстрирует очевиce43дноc022е преимущество при4142 комбинированноc022й оценке безf7b0опасноc022сти (кардиоваскулярна4fcfя + ЖКТ0dc1) в сравнеf258нии с на4fcfпроксеноc022м, е444dго следует по405cставить на4fcf первое м2dc3есто в вертикальноc022м столб4893це «у7538меренный–выс626eокий кардиоваскулярный рискdbd8» как110f препарат выборd5deа в данноc022й кл9f84инической ситуации.

Разумеется, дажеac5b самые благопри4142ятные результаты в отe76fноc022шении при4142менеf258ния цел47b8екоксиба у боdd68льных с выc9d9с626eоким кардиоваскулярным рискdbd8оc272м неf258 могут менять при4142нципиальноc022й рекомендации российскихd513 э43a4кспертов неf258 испо405cльзовать любыеc616 НП3882ВП у лиц,d5b6 перенеf258сшихd513 кардиc8a6оваскулярные кат94d7астрофы и/или имеющихd513 кли92c9нически выраженную ишемическую бол8509езнь сердца.

Список литературы

  1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Ивашкин В.Т., Чичасова Н.В., Алексеева Л.И., Карпов Ю.А., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Данилов А.Б., Воробьева О.В., Амелин А.В., Новикова Д.С., Драпкина О.М., Копенкин С.С., Абузарова Г.Р. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;1:4–23.
  2. Scarpignato C., Lanas A., Blandizzi C., Lems W.F., Hermann M., Hunt R.H. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015;13:55.
  3. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Pain. Res. 2015;8:105–18.
  4. [No authors listed]. NSAIDs and serious cardiovascular disorders: especially cox-2 inhibitors and diclofenac. Prescrire Int. 2016;25(167):14–6.
  5. Katz J.A. COX-2 inhibition: what we learned--a controversial update on safety data. Pain Med. 2013;14 (Suppl. 1):S29–34.
  6. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3–27.
  7. Burmester G., Lanas A., Biasucci L., Hermann M., Lohmander S., Olivieri I., Scarpignato C., Smolen J., Hawkey C., Bajkowski A., Berenbaum F., Breedveld F., Dieleman P., Dougados M., MacDonald T., Mola E.M., Mets T., Van den Noortgate N., Stoevelaar H. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011;70(5):818–22.
  8. Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N., Baron J.A., Bombardier C., Cannon C., Farkouh M.E., FitzGerald G.A., Goss P., Halls H., Hawk E., Hawkey C., Hennekens C., Hochberg M., Holland L.E., Kearney P.M., Laine L., Lanas A., Lance P., Laupacis A., Oates J., Patrono C., Schnitzer T.J., Solomon S., Tugwell P., Wilson K., Wittes J., Baigent C. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Lancet. 2013;382(9894):769–79.
  9. Xu C., Gu K., Yasen Y., Hou Y. Efficacy and Safety of Celecoxib Therapy in Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore). 2016;95(20):e3585.
  10. Moore A., Makinson G., Li C. Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-analysis of 51,000 patients enrolled in 52 randomized trials. Arthritis Res. Ther. 20138;15(1):R6.
  11. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C., Fourrier-Reglat A., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.
  12. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:7086.
  13. Varas-Lorenzo С., Riera-Guardia N., Calingaert B., Castellsague J., Salvo F., Nicotra F., Sturkenboom M., Perez-Gutthann S. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013;22(6):559–570.
  14. Zhang J., Ding E.L., Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2006;296(13):1619–32.
  15. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C., Nicotra F., Zambon A., Kollhorst B., Schink T., Garbe E., Herings R., Straatman H., Schade, Villa M., Lucchi S., Valkhoff V., Romio S., Thiessard F., Schuemie M., Pariente A., Sturkenboom M., Corrao G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857.
  16. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H., Lüscher T.F., Libby P., Husni M.E., Graham D.Y., Borer J.S., Wisniewski L.M., Wolski K.E., Wang Q., Menon V., Ruschitzka F., Gaffney M., Beckerman B., Berger M.F., Bao W., Lincoff A.M. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N. Engl. J. Med. 2016.
  17. Becker M.C., Wang T.H., Wisniewski L., Wolski K., Libby P., Lüscher T.F., Borer J.S., Mascette A.M., Husni M.E., Solomon D.H., Graham D.Y., Yeomans N.D., Krum H., Ruschitzka F., Lincoff A.M., Nissen S.E. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am. Heart J. 2009;157(4):606–12.
  18. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771–81.
  19. Krum H., Swergold G., Curtis S.P., Kaur A., Wang H., Smugar S.S., Weir M.R., Laine L., Brater D.C., Cannon C.P. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study. J. Hypertens. 2009;27(4):886–93.
  20. Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2007;369(9560):465–73.

Об авторах / Для корреспонденции

Андрей Евгеньевич Каратеев, д.м.н., зав. лабораторией гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Евгений Львович Насонов, академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный специалист ревматологи Министерства здравоохранения РФ, зав. отделом сосудистой патологии ревматических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Диана Сергеевна Новикова, к.м.н., с.н.с. лаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34А. Тел.: (499) 614-39-65

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь